176807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guadinido-tiazol- és imidazol-származékok előállítására
25 176807 26 ja), 6,7 (4H, széles szingulett), 7,3 (2H, multiplett) ppm. A fenti eljárásban felhasznált kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő : —78 C°-os éteres diazoetán-oldathoz 1,8 g 5-ftálimido-pentanoilklorid 30 ml vízmentes toluollal készített oldatát adjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot acetonban oldjuk, és az oldathoz a nitrogénfejlődés megszűnéséig tömény sósavoldatot adunk. A kapott elegyet szárazra pároljuk, majd a víznyomokat toluol segítségével, azeotrop desztillációval eltávolítjuk. A kapott nyers terméket vízmentes GF 254 típusú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 20 térfogat% etilacetátot tartalmazó toluolt használunk. 0,70 g N-(6-klór-5-oxo-heptil)-ftálimidet kapunk; op.: 61—63 C°. —78 C°-os éteres diazoetán-oldathoz 2 g 6-ftálimido-hexanoilklorid vízmentes toluollal készített oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 15 órán át állni hagyjuk. Ezalatt azelegyből kristályos szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott 1,43 g zöldessárga, olajos maradékot acetonban oldjuk, és az oldathoz a habzás megszűnéséig tömény sósavoldatot adunk. A kapott sárgásbarna oldatot szárazra pároljuk, és a maradékról víznyomok eltávolítása érdekében háromszor toluolt párolunk le. 1,4 g N-(7-klór-6-oxo-oktil)-ftálimidet kapunk, amit tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben. Ezután a 26. példa 2. és 3. bekezdésében közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N-(6-bróm-5- -oxo-hexil)-ftálimid helyett egyéb ftálimid-származékokból indulunk ki. A 6. és 7. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk. 6. táblázat (XII) általános képletű vegyületek m R X Op. c° 2 H Br 285—287 3 H Br 206—212 4 CHj— Cl 201—203 5 H Cl 5 CHj Cl * * A terméket tisztítás céljából preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá (adszorbens: Merck 60 F—254 típusú szilikagél-lemez, eluálószer: 8: 2: 0,3 térfogatarányú kloroform—metanol—ammóniumhidroxid [sűrűség: 0,880]-elegy). 7. táblázat (XIII) általános képletű vegyületek m R Megjegyzések 2 H í. 3 H 2. 4 ch3— 3. 5 H 3. 5 ch3— 3. Megjegyzések : 1. A terméket hidroklorid-hidrobromid-sóként különítjük el. 2. A terméket szabad bázissá alakítjuk, és a bázist preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítjuk (adszorbens: Merck 60 F—254 típusú szilikagél-lemez, eluálószer: 8 : 2 : 0,3 térfogatarányú kloroform— metanol—ammóniumhidroxid [sűrűség : 0,880]-elegy). 3. A terméket dihidrokloridja formájában különítjük el. 37. példa 2-Guanidino-4-[5-(2-metil-3-ciano-izotioureido)-pentil]-tiazol etanolos oldatához 15 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatot adunk. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 109—113 C°-on olvadó 2-guanidino-4-[5-(2-metil-3-ciano-guanidino)-pentil]-tiazolt kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált 2-guanidmo-4-[5- -(2-metil-3-ciano-izotioureido)-pentil]-tiazol-oldatot a következőképpen állítjuk elő : 1,2 g 2-guanidino-4-(5-amino-pentil)-tiazol-hidroklorid-hidrobromid és 10 ml híg vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét rövid ideig keverjük, majd a kivált 0,588 g súlyú fehér csapadékot leszűrjük. A csapadékot 10 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 0,4 g cianoimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk, cs az elegyet 2,5 órán át keverjük. 2-Guanidino-4-[5-(2-metil-3-ciano-izotioureido)-pentil]-tiazolt tartalmazó oldatot kapunk. 38. példa 0,56 g 2-guanidino-4-(4-amino-butil)-5-metil-tiazol-dihidroklorid és 15 ml etanol elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten 0,52 ml trietilamint, majd 0,25 g cianoimido-ditioszénsav-dimetilésztert adunk, és a kapott elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 20 ml 33 vegyes %-os etanolos metilamin-oldatot adunk, és az elegyet újabb 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, és a gumiszerű maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 8 : 2 : 0,4 térfogatarányú kloroform—metanol—ammóniumhidroxid (sűrűség : 0,880)-elegyet használunk. 2-Guanidino-4-[4-(2-ciano-3- -metil-guanidino)-butil]-5-metil-tiazolt kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-d6, tetrametilszilán belső standardhoz viszonyítva): 8=1,5 (4H, multiplett), 2,1 (3H, szingulett), 2,4 (multiplett, DMSO zavarja), 2,6 (3H, dublett), 3,1 (2H, multiplett), 3,3 (szingulett, víz), 6,8 (6H, multiplett) ppm. 39. példa 0,33 g 2-guanidino-4-(4-amino-butil)-tiazol-hidroklorid-hidrobromid és 5 ml n-butanol elegyéhez 0,089 g nátrium-diciándiamidot és 0,28 ml trietilamint adunk, és az elegyet 2,5 órán át vísszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A nyers maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás tisztításnak vetjük alá (adszorbens : Merck 60 F—254 típusú szilikagél-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
