176800. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszforsav és foszfinsavak amino-acil- és peptidil-származékainak előállítására
29 176800 30 46. példa a) Kiindulási anyag előállítása A 45 a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és (lR)-l-(L-alanil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavból indulunk ki. A reakcióelegyet megsavanyítjuk és ioncserélő lépésbe való visszavezetés nélkül szabad savat kapunk, melyet szűrünk, vízzel és acetonnal mossuk és szárítjuk. A kapott tiszta (1R)-1- -[(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil-L-alanil-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav 270—275 °C-on olvad (bomlás); [«]“=—71,7° (c=0,54, 1 n nátriumhidroxidoldatban). b) Az eljárás A 45 b) példában ismertetett eljárással analóg módon (lR)-l-t(N-benziloxikarbonil-L-alanil-L-alanil-L-alanil- L-alanil)-amino]-etil-foszfonsavból kiindulva (ÍR)-I-(L-alanil-L-alanil-L-alanil-L-alanil-amino)-etil-foszfonsavat állítunk elő. Op.: 317—319 °C (bomlás); [oc]“= = —114° (c=0,51, 1 n nátriumhidroxidban). 47. példa a) Kiindulási anyag eőállítása All a) példában ismertetett eljárással analóg módon N-benziloxikarbonil-L-alanin-N-hidroxi-szukcinimidészterből és (lR,S)-l-amino-2-fenil-etil-foszfonsavból kiindulva (lR,S)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-2-fenil-etil-foszfonsav diasztereomer keveréket kapunk, melyet benzilaminsókká történő átalakítás és e sók vizes kristályosítása útján választunk szét. A kapott (lR)-l-[(N-benziloxikarbonil-L-alanil)-amino]-2-fenil-etil-foszfonsav-benzilaminsó 223—226 °C-on olvad (bomlás); [a]D = —46,5° (c=0,53, jégecetben). b) Az eljárás Az 1 b) példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy az ioncserélő lépésnél metanolt alkalmazunk. Az(lR)-l-[(N-benziloxikarboníl-L-alanil)-amino]-etil-foszfonsav-benzilaminsóból kiindulva (1R)-l-(L-alanil-amino)-2-fenil-etil-foszfonsavat kapunk. Op.; 250—260 °C (bomlás); [*]“=-40,3° (c=0,21, vízben). Az alábbi példában hatóanyagként (I) általános képletü peptid-származékot tartalmazó gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be: 48. példa Az alábbi komponenseket tartalmazó injekciós oldatot (1000 ml) készítünk: 1000 ml-re (lR)-l-(L-alanil-amino)-etil-foszfonsav 100,0 g Klórkrezol 1,0 g Jégecet 1,2 g 0,1 n nátriumhidroxid-oldat q. s. pH 4,5 Injekciós célokra alkalmas viz ad 1000 ml Az (lR)-l-(l-alanil-amino)-etil-foszfonsavat 500 ml injekciós célokra alkalmas vízben oldjuk. A klórkrezolt 200 ml injekciós célokra alkalmas vízben oldjuk és az első oldathoz adjuk. Ezután keverés közben hozzáadjuk az ecetsavat. Injekciós célokra alkalmas vízzel készített 0,1 n nátriumhidroxid-oldatot adunk keverés közben pH = 4,5 érték eléréséig hozzá. Az oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel 1000 ml-re feltöltjük, majd 0,22 mikronos steril membránszűrőn átszűrjük és ampullákba töltjük. Az ampullákat lezárjuk és 121 °C-on 20 percen át történő autoklávozással sterilezzük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás foszfonsav és foszfinsavak (I) általános képletű amino-acil- és peptidil-származékainak (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom, metil-, fenil- vagy benzilcsoport ; R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy benzil-csoport vagy R3 a szomszédos a-amino-csoporttal együtt —(CH2)3- képletű csoportot képez vagy R3 jelentése H2N—(CH^)4- képletű csoport; azzal a feltétellel, hogy amennyiben n=0 és R1 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, úgy R3 hidrogénatomtól eltérő jelentésű; R4 jelentése hidroxil- vagy metil-csoport ; n=0, 1, 2 vagy 3; * azt jelenti, hogy az általa jelölt szénatom L-konfigurációjú; ** azt jelenti, hogy amennyiben R1 hidrogénatomtól eltérő jelentésű, az általa jelölt szénatom (R)-konfigurációjú, azzal a feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 1, 2 vagy 3, úgy R1 hidrogénatomot vagy metil-csoportot és R3 metil-csoportot képvisel (R2 és R4 a fenti jelentésű) és azzal a további feltétellel, hogy amennyiben n jelentése 2 vagy 3, úgy R2 benzil-csoporttól eltérő jelentésű és R1 hidrogénatomot vagy metil-csoportot képvisel (R3 és R4 a fenti jelentésű) és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására azzal jellemezve, hogy valamely foszfonsav vagy foszfinsav (II) általános képletű amino-acil- vagy peptidil-származékában (mely képletben R1, R2, R3, n, * és ** jelentése a fent megadott; R40 jelentése metil-csoport vagy egy R41 csoport; R41 jelentése hidroxil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoport és R5 jelentése hidrogénatom vagy valamely, a peptidkémiában alkalmazott védő-csoport) levő védőcsoportot vagy -csoportokat lehasítjuk és kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítunk. (Elsőbbség: 1975. november 20.) 2. Eljárás foszfonsav és foszfinsavak (la) általános képletű amino-acil- és peptid-származékainak és e vegyületek gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására (mely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-, fenil- vagy benzil-csoport ; R2 és R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy benzil-csoport vagy R3 a szomszédos a-amino-csoporttal együtt —(CH^képletű csoportot képez vagy R3 jelentése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
