176774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6a, 10a-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-on származékok előállítására, a megfelelő cisz származékokból
3 176774 4 tációjúak, alumínium-tribromiddal vagy alumínium-trikloriddal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben, —80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten 10 perctől 6 óráig és ilyen módon I általános képletű 6a,10a-transz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10, 10a-hexahidro-9 H-dibenzo[b,d]piran-9-ont kapunk. A találmány kényelmes eljárást ad meg a 6a, 10a-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-onok előállítására a megfelelő 6a,10a-cisz-izomerekből. A fentiekben használt „6a,10a-cisz” és „6a,10a-transz” megjelölés az 1 általános képletű vegyöletek 6a és 10a helyzetű hidrogénatomjainak egymásra vonatkoztatott orientációját jelenti. így a „6a,10a-cisz” vegyületek olyan I általános képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol a 6a és a 10a helyzetű hidrogénatomok a molekula síkjának ugyanazon oldalán helyezkednek el. Megjegyzendő, hogy a „6a,10a-cisz” megnevezés legalább két izomert foglal magában. Elsősorban mind a 6a hidrogénatom, mind a 10a hidrogénatom a molekula síkja felett foglalhat helyet, ebben az esetben abszolút konfigurációjukat 6a ß és 10a ß formájában jelöljük. Másrészről a 6a és a 10a hidrogénatomok a molekula síkja alatt helyezkedhetnek el, ilyenkor 6aa és 10aa formában jelöljük őket. Hasonlóképpen a „6a,10a-transz” megnevezés olyan I általános képletű vegyületekre vonatkozik, ahol a 6a és a 10a hidrogénatomok egymáshoz képest transz-helyzetűek, azaz a molekula síkjának ellentétes oldalain helyezkednek el. A 6a,10a-cisz megnevezéshez hasonlóan a 6a,10atransz megnevezés is legalább két izomert foglal magában, nevezetesen azt az izomert, ahol a 6a-hidrogénatom a molekula síkja fölött foglal helyet, amit 6ap-ként jelölünk, míg a 10a-hidrogénatom a molekula síkja alatt helyezkedik el és 10aa formában jelöljük. Az ilyen orientáció tükörképe szintén beletartozik a „6a,10a-transz” megnevezésbe, amikor a 6a-hidrogénatom a molekula síkja alatt helyezkedik el és 6aa-ként jelöljük, míg a 10a-hidrogénatom a molekula síkja fölött foglal helyet és 10a p-ként jelöljük. A 6a-hidrogénatom és a 10a-hidrogénatom abszolút konfigurációját az alábbiakban nem tüntetjük fel; ehelyett a „6a,10a-transz” megnevezés alatt az I általános képletű vegyületek különálló tükörképi izomerjeit, vagy ezen optikai izomerek keverékét értjük. Például a találmány szerinti eljárással előállított valamely 6a, 10a-transz-vegyület magában foglalja a 6aa,10afi-izomert, valamint a 6aß,10a«-izomert, vagy az említett tükörkép izomerek keverékét. Az optikai izomerek ilyen keverékét szokásos módon dl-keveréknek nevezik. Az „5—10 szénatomszámú alkilcsoport” megjelölés egyenes és elágazó láncú, összesen 5—10 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokra vonatkozik. Ilyen alkilcsoport például a n-pentil-, 1-metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, n-hexil-, 1,2-dimetil-pentil-, 1,1-dimetil-hexil-, 1-etil-butil-, l-metil-2-etil-butil-, 2-metil-hexil-, n-heptil-, 1,2-dimetil-heptil-, n-oktil-, izooktil-, 1-etil-oktil-, 1,2- -dimetil-oktil-, n-nonil-, 1,1-dimetil-heptil- vagy 1,1 -dime til-oktil-csoport. A találmány szerint egy 6a,10a-cisz-l-hidroxi-3- -szubsztituáIt-6,6-dimetil-6,6a-7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ont aluminium-trikloriddal vagy alumínium-tribromiddal reagáltatunk közömbös szerves oldószerben és ilyen módon a megfelelő I általános képletű 6a, 10a-transz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-ont állítjuk elő. Mivel az átalakuláshoz szükséges alumínium-halogenid mennyiség nem kritikus a folyamat szempontjából, az epimerizációs reakciót jellemzően úgy hajtjuk végre, hogy a fenti 6a,10a-cisz-dibenzo[b,d]piranon-származékot fölöslegben alkalmazott alumínium-halogeniddel elegyítjük. Az alumínium-halogenidet a reakcióban szokásosan 3—4-szeres mólfölöslegben használjuk, de szükség esetén nagyobb felesleg is alkalmazható. A reakciót általában közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre. Jellemző oldószerek a halogénezett szénhidrogének, mint diklór-metán, kloroform, 1,1-diklór-etán, 1,2-diklór-etán, bróm-metán, 1,2-dibróm-etán, 1- bróm-2-klór-etán, 1-bróm-propán, 1,1-dibróm-etán, 2- klór-propán, 1-jód-propán, l-bróm-2-klór-etán, klór-benzol, bróm-benzol és 1,2-diklór-benzol; aromás oldószerek. mint benzol, nitro-benzol, toluol és xilol; és éterek, mint dietil-éter. Bár a találmány szerinti epimerizációs reakcióban használt oldószer fajtája nem kritikus, előnyben részesítjük a halogénezett szénhidrogéneket, mint diklór-etánt, diklór-metánt, bróm-etánt és 1,2-dibróm-etánt; és aromás oldószereket, mint benzolt és toluolt. A 6a,10a-cisz-hexahidro-dibenzo[b,d]piranonnak a megfelelő 6a,10a-transz izomerré történő izomerizálása a találmány szerint bármilyen alkalmas hőmérséklettartományban végrehajtható, mivel a pontos reakcióhőmérséklet nem kritikus a folyamat szempontjából. Az eljárást jellemzően —80 °C és 100 °C, előnyösen 0 °C és 50 °C között hajtjuk végre. A reakcióidő sem kritikus az eljárásban. Bár a reakció lényegében szokásosan 10 perc és 6 óra között teljesen végbemegy, láthatóan a hosszabb reakcióidők sem károsítják a képződött 6a,10a-transz-terméket. A reakciót szokás szerint addig folytatjuk, amíg a 6a,10a-cisz-dibenzo[b,d]piranon teljesen a megfelelő 6a,10a-transz-díbenzo[b,d]piranonná izomerizálódik ; a reakció előrehaladása ismert módszerekkel, mint rétegkromatográfiás vizsgálattal nyomonkövethető. Miután a cisz-izomer teljesen átalakult a kívánt transz-izomerré, a terméket az alumínium-halogenid-fölösleg eltávolítása útján könnyen izoláljuk, például a reakciókeveréket vízzel vagy vizes savas oldattal, mint híg vizes sósav- vagy kénsavoldattal mosva. Az oldószert például lepárlással távolíthatjuk el a reakciókeverékből és így a kívánt 6a,10a-transz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9 H-dibenzo[b,d]piran-9- -onhoz jutunk, általában dl-elegy alakjában. A kapott termék nem tartalmaz idegen szennyezéseket, de kívánt esetben tovább tisztítható ismert módszerekkel, mind folyadék-szilárd kromatográfiával, préparai ív rétegkromatográfiával és szokványos oldószerekből, mind hexánból és ciklohexánból való átkristályosítással. Mint említettük, a találmány szerinti eljárást jellemzően 6a,10a-cisz-hexahidro-dibenzo[b,d]piranonok dlkeverékén hajtjuk végre és így a 6a,10a-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piranonok megfelelő dl-keverékéhez jutunk. A találmány szerinti eljárással könnyen előállítható dl -transz- l-hidroxi-3-szubsztituált 6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9- -onok néhány jellemző példáját az alábbiakban soroljuk fel: d 1 -6a, 10a-transz-1 -hidroxi-3-n-heptil-6,6-dimetil-6,6a,7.8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo{b,djpiran-9-on; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
