176774. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6a, 10a-transz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9-on származékok előállítására, a megfelelő cisz származékokból
5 176774 6 dl-6a,10a-transz-l-hidroxi-3-(l,2-dimetil-heptil)-6,6--dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on; dl-6a,10a-transz-l-hidroxi-3-(l-etil-hexil)-6,6-dimetil-6,6a,7,10,10a-hexahidro-9 H-dibenzo[b,d]piran-9-on ; d 1 -6a, 1 Oa-transz-1 -hidroxi-3-( 1 -metil-1 -heptenil)-6,6- -dimelil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on. A találmány szerinti eljáráshoz szükséges 6a,10a-cisz- l-hidroxi-3-szubsztituált 6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9 H-dibenzo[b,d]piran-9-on kiindulóanyagok számos módszerrel előállíthatók. Például a 3-n-pentilszármazékot alacsony kitermeléssel Fahrenholtz állította elő a 3,507,885 és a 3,636,058 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. Más 3-szubsztituált származékok Fahrenholtz módszerével állíthatók elő a megfelelő 5-szubsztituált rezorcinból kindulva. A kívánt 6a,10a-cisz-hexahidro-dibenzo[b,d]piran-9- -onok úgy is előállíthatók, hogy egy 5-szubsztituált rezorcint 1 -metoxi-4-( 1 -hidroxi- 1-metil-etil)-1,4-ciklohexadiénnel kondenzálunk fölös mennyiségű bór-trifluorid-éterát vagy ón(IV)-klorid jelenlétében. A kondenzációt általában úgy hajtjuk végre, hogy az 5-szubsztituált rezorcin és az l-metoxi-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l,4-ciklohexadién körülbelül ekvimoláris mennyiségét elegyítjük oldószerben, mint benzolban és a reakcióelegyhez 1—5 mólfeleslegben bór-trifluorid-dietil-éterátot vagy ón(IV)-kloridot adunk. A reakciót jellemzően körülbelül 25 °C-on hajtjuk végre és az általában 4—5 óra alatt tökéletesen végbemegy. A dl-6a,10a-cisz-l-hidroxi-3- -szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on terméket az oldószer eltávolítása útján könnyen izoláljuk, majd átkristályosítjuk. A kívánt 6a, 10a-cisz-l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6- -dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-onnak a fent leírt kondenzációs reakció vagy Fahrenholtz módszere szerinti előállításához szokásosan használt 5-szubsztituált rezorcinok közé tartozik az 5-n-pentil-rezorcin, 5-n-oktil-rezorcin, 5-(l,2-dimetil-heptil)-rezorcin, 5-(l-propil-butil)-rezorcin, 5-(2-metil-2- -hexenil)-rezorcin, 5-(l,2-dimetil-l-heptenil)-rezorcin, 5- -(2-hexenil)-rezorcin, 5-(l-etil-l-heptenil)-rezorcin, 5-(2- -decenil)-rezorcin, 5-ciklopentil-rezorcin, 5-cikloheptil-rezorcin, 5-ciklooktil-rezorcin, 5-(l-ciklooktenil)-rezorcin, 5-( 1 -cikloheptenil)-rezorcin és 5-(2-ciklopentenil)-rezorcin. A fent megnevezett 5-szubsztituált rezorcinnal kondenzált l-metoxi-4-(l-hidroxi-l-metil-etil)-l,4-diklór-hexadién könnyen előállítható l-metoxi-4-(l-hidroxi-1- -metil-etil)-benzolon végzett standard Birch-redukcióval, például Inhoffen és munkatársai módszerével (Ann. 674, 28—35 [1964]). Mint fentebb hangsúlyoztuk, a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű dl-6a,10a-transz- l-hidroxi-3-szubsztituált-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9 H-dibenzo[b,d]piran-9-onok gyógyszerészeti hatóanyagokként és más értékes gyógyszer-nyersanyagok közbenső termékeként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított 6a,10a-transz-dibenzo[b,d]-piran-9-onok különösen szorongás-elleni szerekként használhatók és fájdalomcsillapító anyagként alkalmazhatók az ilyen kezelésre rászoruló egyéneknél. E vegyületcsoporton belül különösen fontos a dl-6a-10a-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on, amely különösen hasznos neurotikus szorongás ellen, ezért nyugtatóként használható szorongásos betegeknél. Ezen utóbbi vegyület hasznosságát — más rokon vegyületekével együtt — szorongás-elleni hatás kimutatására szokásosan alkalmazott laboratóriumi próbákkal igazoltuk. A fent említett vegyület minimális hatásos dózisa 1,25 mg per testsúly-kg, ha septum-károsított patkányok megfékezésére orálisan alkalmazzuk. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szorongásban szenvedő betegek kezelésére használhatók. A vegyületeket előnyösen orális adagolásra alkalmas formában használjuk, de parenterálisan is alkalmazhatók. A szokásos napi dózis 0,1—100 mg. A vegyületeket ismert módon gyógyszerkészítményekké dolgozzuk fel szokványos töltő- és vivőanyagokat, mint keményítőt, dextrózt, polivinilpirrolidont és hasonlókat használva. A készítményeket tablettákká formázhatjuk vagy üres zselatinkapszulákba tölthetjük orális adagolás esetén, vagy oldatokat vagy szuszpenziókat készítünk belőlük parenterális adagolás céljaira. Előnyös orális alkalmazáshoz például 10 rész találmány szerint előállított vegyületet, mint dl-6a,10a-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetil-heptil)-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-6,6-dimetil-9H-dibenzo-[b,d]piran-9-ont 90 rész polivinilpirrolidonnal keverünk el etanolban ; ezután az ctanolt elpárologtatjuk és a visszamaradó szilárd anyagot elkeverjük 89 rész keményítővel és 1 rész polioxietilén-szorbitán-monooleáttal. A kapott keveréket kapszulákba töltjük úgy, hogy egy kapszula körülbelül 5 mg hatóanyagot tartalmazzon. A betegeknek naponta vagy szükség esetén egy vagy két kapszulát adunk a nyugtató hatás létrehozása céljából. Mint fentebb említettük, az 1 általános képletű 6a,10a-transz-dibenzo[b,d]piran-9-onok más értékes dibenzo-[b,d]pirán-származékok szintéziséhez közbenső termékekként is használhatók. Közelebbről a 9-oxocsoport redukciója útján vérnyomáscsökkentő anyagokat kapunk. Például dl-6a,10a-transz-l-hidroxi-3-(l,l-dimetiI-heptil)-6,6-dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9 H-dibenzo[b,d]piran-9-ont redukálva dl-6a,10a-transz-3- -(1,1 -dimetil-heptil)-piran-1,9-diolhoz jutunk, mely utóbbi vegyület különös farmakológiai jelentőséggel bír vérnyomáscsökkentő hatása következtében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek központi idegrendszerre ható anyagok szintézisére is használhatók. 6a,10a-transz-dibenzo[b,d]piran-9-ont metil-magnézium-bromiddal reagáltatva, majd a kapott anyagot dehidratálva olyan 6a,I0a-transz-l-hidroxi-3- -szubsztituált-6,6,9-trimetil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-dibenzo[b,d]piránokat kapunk, amelyek közül sokan központi idegrendszerre ható szerek, például a 3,507,885 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint. A következő részletes példákat a találmány szerinti új eljárás különböző vonatkozásainak — beleértve a cisz-kiindulóanyagok előállítását — jobb megértetése céljából közöljük. A példák kizárólag ismertető jellegűek és semmiképpen sem korlátozzák a találmány oltalmi körét. I. példa d 1 -6a, 10a-cisz-1 -Hidroxi-3-( 1,1 -dimetil-heptil)-6,6--dimetil-6,6a,7,8,10,10a-hexahidro-9H-dibenzo[b,d]piran-9-on 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
