176767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hellebrigenin új származékainak előállítására
9 176767 10 13. példa Hellebrigenin-3 ß-(monometil-szebacinät) 3 g (0,0072 mól) hellebrigenint 100 ml metilén-kloridban 3 ml trietil-aminnal és 3 ml 9-klórformil-nonánsav-metilészterrel 7 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben. 3 óra eltelte után mégegyszer hozzáadunk 3— 3 ml trietil-amint és 9-klórformil-nonánsav-metilésztert. A reakcióoldatot éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 2 órán keresztül keverjük éterrel ; ekkor 3 g reakciótermék keletkezik, amelyet 30 ml izopropanolból, majd 15 ml metanolból átkristályosítunk. Olvadáspont: 150—152 C°. Kitermelés: 1,8 g. 14. példa Hellebrigenin-3 ß-hemidiglikolät 2 g (0,005 mól) hellebrigenint 10 ml piridinben oldunk, és hozzáöntjük 5 g diglikolsavanhidrid 10 ml piridinnel készített oldatát. Az oldatot 24 órán keresztül hagyjuk állni szobahőmérsékleten. 2,6 g anyag kristályosodik ki, amelyet 230 ml 80%-os etanolból átkristályosítunk. Olvadáspont: 239—240 C°. Kitermelés: 1,6 g. 15. példa Hellebrigenin-3 ß-(diaIlil-amino-acetüt) 2 g (0,004 mól) 3-(klór-acetil)-hellebrigenint 20 ml acetonban 20 ml diallil-aminnal 2 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. Kihűlés után a diallil-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó reakcióterméket 100 ml vízzel kezeljük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. A bázis olvadáspontja: 189 C°. A hidroklorid előállítása : 2,4 g bázist 25 ml etanolban izopropanolos sósavval semlegesítünk, dietil-éterrel elegyítünk, és a reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk. 2,2 g sósavas só kristályosodik ki, amelyet 80 ml etanol és 50 ml dietil-éter elegyéből átkristályosítunk. Olvadáspont: 230—231 C°. Kitermelés: 1,2 g. A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 20 g (0,048 mól) hellebrigenint 300 ml metilén-klorid és 20 ml klóracetil-klorid elegyében 2 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. A feldolgozást a 4. példában ismertetetteknek megfelelően végezzük. A kapott reakcióterméket (22 g) aktívszenet tartalmazó 900 ml metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 197—198 C°. Kitermelés: 16 g. 16. példa Hellebrigenin-3 ß-rN-metil-N-(2,2-dimetoxi-etiI)-amino-acetát] 4,5 g (0,009 mól) 3-(klór-acetil)-hellebrigenint 70 ml acetonban 1,3 ml (0,01 mól) metilamino-acetaldehid-dimetil-acetállal és 4,5 ml trietil-aminnal 3 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. A reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel kezeljük, és végül 1 órán keresztül 150 ml vízzel keverjük. 2,5 g súlyú terméket (bázist) kapunk, amely egy molekula vízzel kristályosodik. Ezt az anyagot 40—40 ml 50" (,-os, aktívszenet tartalmazó metanolból kétszer átkristályosítjuk. Olvadáspont: 174—176 C°. Kitermelés: 1,2 g. 17. példa Hellebrigenin-3 ß-(2,6-dimetil-morfolino-acetät) 2,5 g (0,005 mól) 3-(klór-acetil)-hellebrigenint 25 ml acetonban 5 ml 2,6 dimetil-morfolinnal 2 órán keresztül melegítünk, visszafolyatás közben. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 200 ml vízzel 1 órán keresztül keverjük. 2 g terméket kapunk (bázis alakjában), amely izopropanolból végzett átkristályosítás után 196— 198 C°-on olvad. A hidroklorid előállítása: 2 g súlyú, 196—198 C° olvadáspontú bázist 20 ml acetonban oldunk, az oldatot izopropanolos sósavval semlegesítjük, 30 ml dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk a sósavas sót (2 g), és a kapott terméket 30 ml etanolból átkristályosítjuk. A sósavas só olvadáspontja: 178—180 C° (higroszkópos). Kitermelés: 1 g. 18. példa Hellebrigenin-3 ß-(4-hidroxi-piperidino-acetät) 2,5 g (0,005 mól) 3-(klór-acetil)-hellebrigenint 40 ml acetonban 2 g 4-hidroxi-piperidinnel 1 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben. Kihűlés után leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 200 ml vízzel 2 órán keresztül keverjük. A bázis teljes kicsapásához a vizes szuszpenziót nátriumkloriddal telítjük. 1,8 g terméket kapunk (bázis alakjában), amelyet izopropanolból átkristályositunk. Olvadáspont: 219—220 C°. A hidrokloridot a 15. példában ismertetettekkel analóg módon állítjuk elő. A kapott sósavas só 1,4 g menynyiségét 2: 1 arányú 20 ml dietil-étert tartalmazó metanol /etanolból átkristályosítjuk. A sósavas só olvadáspontja: 236—237 C°. Kitermelés: 1 g. 19. példa Hellebrigenin-3 ß-(3-dietilamino-propionät) 2 g (0,0039 mól) 3-(3-klór-propionil)-hellebrigenint 20 ml acetonban 20 ml dietil-aminnal 2 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben, majd a 15. példában leírtaknak megfelelően feldolgozzuk. A kapott reakcióterméket (1,8 g) etanolból átkristályosítjuk. A bázis olvadáspontja: 192 C°. A hidrokloridot a 15. példában ismertetettekkel analóg módon állítjuk elő, majd etanolból átkristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
