176767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hellebrigenin új származékainak előállítására
3 176767 4 A fenilcsoport előnyösen kétszeresen helyettesített, éspedig nitrocsoporttal vagy karboxilcsoporttal. Amennyiben az —NR,R2 csoport valamely, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, úgy ez előnyösen 6-tagú, mint a morfolin- vagy piperidingyűrű, emellett, ha a gyűrű helyettesített, előnyösen 1—-3 szénatomos alkilcsoportok, előnyösen a metil- vagy etilcsoport és/vagy hidroxilcsoportok jönnek számításba. Ilyen csoport lehet például a metilcsoportokkal kétszeresen helyettesített morfolingyűrű, vagy egy hidroxilcsoporttal vagy metilcsoporttal szubsztituált piperidingyűrű; emellett az —NR(R2 csoport és a —CO—O— csoport közötti 1—4 szénatomos alkilénhíd előnyösen a metiléncsoport. Amennyiben R( és/vagy R2 jelentése alkilcsoport, úgy ezek egy vagy két alkoxicsoporttal helyettesítve is lehetnek. Ha R jelentése olyan alkilcsoport, amely az —NRtR2 csoportot tartalmazza, úgy előnyösen a —CH2—NR[R2 csoport jön számításba. Amennyiben R jelentése valamely — a fentiek szerint — kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, úgy a két helyettesítő előnyösen 3,5-helyzetben van. A találmány szerinti vegyületek kedvező hatást gyakorolnak a szívre. Ellentétben az ismert vegyülettel, amely orális bevétel után nem reszorbeálódik, a találmány szerinti vegyületek orális bevétel után nagy mértékben reszorbeálódnak a gyomor-bél-traktusban, és például 30 és 90% közötti enterális reszorpciós hányadossal rendelkeznek. Az ismert vegyület reszorpciós hányadosa ezzel szemben 0, ezért az ismert vegyület orálisan nem alkalmazható. Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek éppen orális alkalmazás céljára és ennélfogva tartós terápiára is alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek különösen pozitív inotrop hatással (a szív kontrakciós erejének javítása) rendelkeznek, ami például izolált szerven (Langendorff-szív, szívpitvar), vagy az egész állaton (kutyán) igazolható. A Hatcher-dózisok például a rendkívül kedvező, 0,09 és 1 mg/kg közötti, előnyösen a 0.1 és 0,5 mg/kg közötti tartományban vannak. A Hatcher-dózis az a legkisebb adag, amely intravénás infúziónál 60—90 perc alatt macskáknál halált okoz, és a szívre erősen ható vegyületek hatékonyságának szokásos mértéke. Ehhez járul a találmány szerinti vegyületek erős bradikardiás hatása, amely a szívverés frekvenciájának 30%-áig terjedő csökkenésében nyilvánul meg (a terápiás tartományban), és ezáltal a hiányosan működő szív megnövelt pulzusfrekvenciájának a normalizálásához vezet. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek bomlási hányada macskáknál a gyógyászatilag kedvező tartományban van, például macskákon vizsgálva 20 és 26% közötti. Az ilyen mértékű bomlási hányad ugyanis megakadályozza, hogy a hatóanyag erősen kumulálódjon, és ezáltal ismételt beadásnál toxikus jelenségekhez vezessen, ami különösen a szívre hatást gyakorló vegyületeknél igen jelentős. A találmány szerinti vegyületek csekély mellékhatásukkal is kitűnnek; így például macskákon végzett infúzió alatt hányinger nem volt regisztrálható. A találmány szerinti új vegyületeket a gyomor is jól tűri (például patkányoknál nem volt észlelhető ulcerogén hatás). A találmány szerinti vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol Z jelentése hidroxilcsoport és R3 jelentése — CHO vagy —CH2OH csoport —egy III általános képletű savval — ahol R jelentése a fenti és amelynek karboxilcsoportja aktivált is lehet — reagáltatunk, b) valamely, az I általános képletnek egyébként megfelelő vegyületet, ahol R jelentése valamely 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoport, R3 jelentése pedig a fenti, egy HNR(R2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben Rt és R2 jelentése a fentiekben megadott, és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárásváltozattal kapott reakciótermékben, ahol R3 jelentése formilcsoport, ezt a csoportot komplex fémhidriddel —CH2OH csoporttá redukáljuk és/vagy a kapott terméket sóvá alakítjuk át. Ha az eljárásnál a III általános képletű savat aktivált karboxilcsoportot tartalmazó alakjában alkalmazzuk, akkor előnyösen a IV általános képletű vegyületről van szó, ahol R jelentése a fenti és X jelentése egy halogénatom vagy egy —OCO—R általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti. Ha X jelentése halogénatom, úgy előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomról van szó, amennyiben R jelentése alkilcsoport, úgy ez előnyösen rövidszénláncú és 1—4 szénatomból áll. A III, illetve IV általános képletű vegyülettel való reakciót például egy szokásos oldószerben vagy szuszpendálószerben, így vízben, adott esetben oldásközvetítő (például rövidszénláncú alifás alkoholok, rövidszénláncú alifás ketonok, dimetilformamid) hozzáadásával, vagy indifferens közegben végezzük. Oldó-, illetve szuszpendálószerként például a következők jönnek számításba: kismolekulasúlyú alifás éterek (így 4—10 szénatomosak); kismolekulasúlyú alifás ketonok (például 3—6 szénatomosak); telített ciklusos éterek, mint a tetrahidrofurán, dioxán; kismolekulasúlyú, 1—5 szénatomos telített klór- és fluorszénhidrogének, ahol az egyes szénatomok egyszeresen vagy többszörösen (két-háromszorosan) lehetnek helyettesítve klór- és/vagy fluoratommal, mint a kloroform, metilénklorid; adott esetben klórral vagy brómmal szubsztituált aromás szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol, a klórbenzol, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, a tetrametil-karbamid, a piridin, az N-metil-pirrolidon. Természetesen az említett oldószerek elegyei is alkalmazhatók. A reakciót 0 és 200 C° közötti, előnyösen 15 és 150 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Gyakran célszerű valamely savmegkötő anyag — így alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok, alkálifémacetátok, alkáliföldfémkarbonátok, trialkilaminok, dialkilaminok, piridin és hasonlók — vagy a II általános képletű vegyület fölöslegének jelenléte. Ennek során a-savmegkötő anyag egyidejűleg egyedül, vagy egyéb szokásos szerekkel keverve oldószerként is alkalmazható (például a piridin esetében). Ügyelni kell arra, hogy az átalakulatlan III, illetve IV általános képletű kiindulási anyagot, különösen, ha savkloridról van szó, gondosan semlegesítsük, és eltávolítsuk. Gyakran ajánlatos a reakcióterméket kromatográfiásan tisztítani, ennek során például kloroform és etanol elegyével (etanol-tartalom például 1—5%) eluálunk. Amennyiben a szabad savat alkalmazzuk (III általános képlet), úgy ezt aktiválni kell kondenzálószerek — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
