176767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a hellebrigenin új származékainak előállítására
5 176767 6 így diciklohexil-karbodiimid, tetraetil-pirofoszfit, 5-(3'-szulfofenil-etil)-izoxazol, kénessav-bisz-alkilamidek {például SO[N(CH3)2]2}, N.N'-karbonil-diimidazol és hasonlók — hozzáadásával (Organic Reactions, Vol. 12, 1962, 205. és 239. o.). A b) eljárásváltozat szerint azok az I általános képletnek egyébként megfelelő vegyületek, amelyekben az R csoport valamely 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoport, az NHRjR2 általános képletű aminokkal — ahol Rj és R2 jelentése a fenti — reagáltatva olyan vegyületekké alakíthatók át, ahol R egy —NR,R2 általános képletű csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport. Ezt a reakciót oldószer jelenlétében, vagy anélkül, magasabb hőmérsékleten végezzük. Oldószerként például szerves oldószerek, így alkoholok vagy szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, dimetil-formamid, etanol, butilalkohol jönnek számításba. A reakciót általában 50 és 200 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Adott esetben ajánlatos valamely savakceptor, például káliumkarbonát, nátriumkarbonát és ezekhez hasonlók jelenlétében dolgozni. Savakceptorként szolgálhat az amin-felesleg is. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése formilcsoport (—CHO csoport), a megfelelő vegyületekké, ahol R3 jelentése —CH2OH csoport, ismert módon redukáljuk, komplex fémhidridek (például nátriumbórhidrid, cianobórhidrid, tri-terc-butoxi-alumíniumhidrid) segítségével, vagy alumíniumalkoholátokkal, Meerwein és Ponndorf szerint (például alumíniumizopropiláttal), 0 és 150 C° közötti, különösen 20 és 100 C° közötti hőmérsékleten. Ennél a reakciónál oldó-, illetve szuszpendálószerként a következők jönnek számításba: rövidszénláncú alifás alkoholok, a dioxán, tetrahidrofurán, víz vagy aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol, valamint az említettek elegyei. Azok a vegyületek, amelyek aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak és amelyek rendszerint racemátok alakjában képződnek, önmagában ismert módon, például egy optikailag aktív bázis segítségével bonthatók optikailag aktív izomerekre. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy már eleve optikailag aktív kiindulóanyagot alkalmazunk, ekkor végtermékként megfelelő optikailag aktív alakot kapunk. A találmány szerinti vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmények, illetve gyógyszerek hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben más, farmakológiailag, illetve gyógyászatilag hatásos anyaggal keverve, ennek során előnyben részesítjük elsősorban a kálium- és magnéziumaszpartátot. A gyógyszerkészítményeket az ismert és szokásos hordozó- és segédanyagok alkalmazásával állítjuk elő. A gyógyszerkészítmények például enterálisan, parenterálisan, orálisan, perlingválisan vagy sprayk alakjában alkalmazhatók. Az adagolás például tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék, kúpok, folyékony készítmények vagy aeroszolok alakjában történhet. Folyékony készítményként például a következők jönnek számításba: olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy çlajos oldatok vagy szuszpenziók. 1. példa Hellebrigenin-3 [3*-butirát 2,08 g (0,005 mól) hellebrigenint 20 ml piridinben oldunk, és 15 ml n-vajsavanhidridet adunk hozzá. A reakciókeveréket 60 órán keresztül állni hagyjuk, majd 300 ml dietil-étert adunk hozzá. Éjszakán át jégszekrényben hagyva kristályok válnak ki, amelyeket leszívatunk, éterrel mosunk és szárítunk. A kapott terméket kovasavgélen kromatografáljuk, és 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. 1,2 g mennyiségű fehér tűkristályos terméket kapunk. Olvadáspont: 212 C°. 2. példa Hellebrigenin-3 ß-izobutirät 2,08 g (0,005 mól) hellebrigenint 20 ml piridinben oldunk, és 10 ml izo-vajsavanhidridet adunk hozzá. 24 óra eltelte után 400 ml dietil-étert öntünk hozzá, és éjszakán át hűtőszekrényben tartva kristályosodni hagyjuk. Az anyagot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, és 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 250 C°. Kitermelés: 1,5 g. 3. példa Hellebrigenin-3 fi-izovaleriánsavészter 2,08 g (0,005 mól) hellebrigenint 20 ml piridinben 10 ml izo-valeriánsavanhidriddel 1 órán át forrásig melegítünk. Lehűlés után 400 ml dietil-étert adunk a reakciókeverékhez. Hűtőszekrényben való állás közben nyerstermék kristályosodik ki, amelyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk és 50%-os vizes etanolból átkristályosítunk. Olvadáspont: 196—199 C°. Kitermelés: 1,5 g. 4. példa Hellebrigenin-3 p-(3,3-dimetil-akrilsavészter) 20 g (0,048 mól) hellebrigenint 400 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk, nitrogénáramban. 20 ml=20 g (0,148 mól) frissen desztillált dimetil-akrilsav-kloridot adunk hozzá, és a reakciókeveréket keverés közben 1,5 órán át melegítjük visszafolyatás közben; ennek során ügyelni kell arra, hogy a nedvesség bejutását megakadályozzuk. A hellebrigenin feloldódik. Lehűlés után a savklorid-felesleg elbontására 20 ml vízmentes metanolt adunk hozzá. Heves sósavgáz-fejlődés megy végbe, a savklorid-maradék teljes elbontására további 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. * A „3 ß” megjelölés a savak neve előtt azt jelenti, hogy a hellebrigenin 3-helyzetű hidroxilcsoportja a savgyökkel összekapcsolt. Ez valamennyi következő példára is vonatkozik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
