176742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új orális adagolásra alkalmas, ösztrogén hatású ösztradiol-17ß-észtereket tartalmazó gyóghyszerkészítmények előállítására

7

176742

8

A) táblázat

ösztradiol-17 ß-eszter

j

j 8 [ig

Dózis

16 |ig

32 [ig

formiát

0/8

0/8

1/8

pentanoát

0/8

0/8

0/8

oktanoát

0/8

1/8

2/8

dekanoát

2/8

6/8

7/8

a-metil-dekanoát

8/8

8/8

8/8

ß-metil-dekanoät

! 6/8

8/8

8/8

undekanoát

! 2/8

7/8

8/8

dodekanoát

! 2/8

6/8

7/8

tetradekanoát

i 1/8

6/8

6/8

hexadekanoát

0/8

0/8

6/8

oktadekanoát

0/8

0/8

2/8

Hasonló eredményekhez jutunk más lipoid anyag, például szezámolaj, szójababolaj, gliceril-trioleát, oleinsav, vagy undecénsav alkalmazásánál is. Nyilvánvalónak tűnik, hogy a 9—16 szénatomos karbonsavakból levezethető ösztradiol-17 ß-öszterek sokkal hatásosabbak, mint az egyéb észterek és különösen az észtercsoportban 10— 14 szénatomot tartalmazó észterek igen hatásosak.

Eltávolított petefészkű és klimaxos nőket klinikai vizsgálatnak vetettünk alá, miközben a nők 0,1—0,5 mg napi ösztradiol-17 [í-észtert kaptak orális készítmény formájában. Kedvező ösztrogén hatást tapasztaltunk, ami a készítmény hatásosságát bizonyítja az EDS terápiában.

Klimax utáni nőknek naponta 1—3 dózisegységnyi ösztrogént és ösztrogén—gesztagén készítményt adtunk klinikai vizsgálatok során 6 hétig, és a plazma kalciumszintjének kifejezett emelkedését vettük észre, amiből a csontritkulás-ellenes hatásra lehet következtetni.

A találmány további részleteit a példák szemléltetik :

1. példa

Lágy zselatin kapszulák előállítása

Ösztradiol-17 (3-dekanoátot arachisolajban feloldunk és 4,167 g/1 koncentrációjú steril oldatot készítünk. Ezt

az oldatot lágy zselatin-kapszulákba töltjük, miközben az aszeptikus körülmények betartására ügyelünk. A kapott lágy zselatin-kapszulák tartalma 0,12 ml, úgyhogy a jelenlevő hatóanyag mennyisége 0,5 mg kapszulánként. A kapszula fala 70% zselatinból, 16% glicerolból, 12% szorbítolból, 0,4% titándioxidból és 1,1% Cochineal Red festékből áll.

Hatásvizsgálatok

A találmány szerinti eljárás során felhasznált számos 17 3-észtert megvizsgáltunk az ismert Allen—Doisy teszt segítségével annak kimutatására, hogy a 8 szénatomnál több és 17 szénatomnál kevesebb szénatomot tartalmazó karbonsavból származó ösztradiol-17 ß-észterek mutatják a legnagyobb orális ösztrogén hatást.

Minden kísérletben 180—200 g súlyú eltávolított petefészkű 8 fejlett nőstény patkányt használtunk. A patkányoknak először egyetlen szubkután beadott 1 p.g ösztradiol/0,1 ml arachisolajat adunk be, hogy az érzékenységet fenntartsuk és a válasz egységesebb legyen. 7 nap múlva a vizsgálandó vegyületet orálisan arachisolajban oldva, három egyenlő 0,25 ml-es dózisban a következő sorrendben beadagoljuk :

1. nap délután,

2. nap reggel és délután.

A vaginális kenetet a 3. nap délután, a 4. nap reggel és délután és az 5. nap reggel készítettük. Az egyes keneteket mikroszkopikusan értékeltük ki, az elszarusodott és magokat tartalmazó hámsejtek és leukociták százalékának meghatározásával. A patkány akkor ad ösztrogén választ, ha magokat tartalmazó és/vagy elszarusodott hámsejtek vannak jelen és a leukociták 5%-nál kisebb arányban vannak jelen. A 8 patkányból álló csoportok ösztrogén hatását az ösztrogén reakciót adó patkányok és az összes patkányok számának arányával adjuk meg. A hatás intenzitása és/vagy tartama levezethető a pozitív kenetek egymáshoz viszonyított arányából, csoportonként.

Az eredmények azt mutatják, hogy a 9—16 szénato-5

10

15

20

25

30

35

40

Eredmények pozitív reakciót adó patkányok száma csoportonként és zárójelben a pozitív kenetek száma

csoportonként

Btáblázat

c

atomszám

j Ösztradiol 17ß-iszter

!

Dózis

R. H.

í

4 [Lg

8 |ig

16 gg

32 gg

5

I pentanoát

j

0/8

(0/32)

0/8

(0/32)

0/8

(0/32)

0,06

8

1 oktanoát

1/8

(3/32)

1/8

(3/32)

2/8

(3/32)

0,25

8

; a-etil-hexanoát

4/8

(4/32)

8/8

(19/32)

8/8

(28/32)

4

8

1 a-propil-pentanoát

3/8

(6/32)

7/7

(21/28)

8/8

(30/32)

4

10

j dekanoát

2/8

(4/32)

6/8

(6/32)

8/8

(19/32)

1

10

x-metil- ß-ciklohexil-propionät

0/8

(0/32)

7/8

(9/32)

8/8

(20/32)

2

10

ß-ciklohexil-butirat

0/8

(0/32)

5/8

(6/32)

8/8

(20/32)

2

10

ciklooktil-acetát

4/8

(4/32)

8/8

(20/32)

8/8

(24/32)

4

11

undekanoát

2/8

(2/32)

7/8

(14/32)

8/8

(13/32)

1

11

a-metil-dekanoát

3/8

(3/32)

8/8

(18/32)

8/8

(20/32)

4

11

ß-metil-dekanoät

0/8

(0/32)

6/8

(8/32)

8/8

(20/32)

2

11

a-metil-dekanoát

5/8

(6/32)

8/8

(16/32)

8/8

(23/32)

4

65% — forma

4