176742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új orális adagolásra alkalmas, ösztrogén hatású ösztradiol-17ß-észtereket tartalmazó gyóghyszerkészítmények előállítására
9 176742 10 c atom szám Ösztradiol-17S-észter Dózis 4|ig 8;ig 16jjg 32jxg R. H. 12 dodekanoát 2/8 (2/32) 6/8 (8/32) 7/8 (9/32) SÍ 14 tetradekanoát 1/8 (1/32) 6/8 (6/32) 6/8 (11/32) Sl 16 hexa-dekanoát 0/8 (0/32) 0/8 (0/32) 6/8 (12/32) 0,5 18 okta-dekanoát 1 0/8 (0/32) 0 8 (0/32) 2/8 (2/32) 0,2 első oszlop: C-atomok száma a „sav” csoportban; R. H: relatív hatás mos karbonsav-acil-csoportokat tartalmazó ösztradiol-észterek legalább kétszer olyan hatásosak, mint azok az észterek, amelyek acilcsoportja 9-nél kevesebb vagy 16-nál több szénatomot tartalmaznak. Egy másik kísérletben orálisan teszteltük az ösztradiol-17 3-pentanoátot és az ösztradiol-17 3-dekanoátot, először szuszpenziós folyadékban, majd olajos oldatban 15 (arachisolaj). C táblázat Eredmények c atomszám ösztradiol-17 ß-0szter Dózis 1 63 ng 125 ns 250 ng J R. H. 5 pentanoát (szuszp. folyadékban) 0/8 (0/32) 1/8 (3/32) 3/8 (6/32) î 5 pentanoát (olajban) 0/8 (0/32) 1/8 (1/32) 3/8 (6/32) î 8p.g 16 ,u g 25 fig 10 dekanoát (szuszp. folyadékban) 0/8 (0/32) 0/8 (0/32) 0/8 (0/32) 10 dekanoát (poliszorbát 80-ban) 0/8 (0/32) 0/8 (0/32) 1 10 dekanoát (olajban) 1/8 (1/32) 8/8 (10/32) 16 első oszlop : C-atomok száma a „sav”-csoportban ; R. H. : relativ hatás A pentanoát ösztrogén hatása orális adagolásnál nem 2. példa függ attól, hogy szuszpenziós folyadékban vagy olajos oldatban adagoltuk be. A dekanoát orális adagolásakor 35 az olajos oldatnál 16 ug dózisban érjük el a 100%-os Tabletták előállítása ösztrogén hatást, míg a szuszpenziós folyadék esetében 25 fxg dózis és poliszorbát 80-oldat sem mutat még semmilyen hatást. ösztradiol-17 p-dekanoát 0,5 mg Megjegyezzük továbbá, hogy a jól ismert orális 40 kaprinsav 20,0 mg ösztrogén, a 17a-etinil-A1,3'5/10/-ösztratrién-3,17[3-diol laktóz 145,0mg esetében sem észlelhető különbség orális adagoláskor a burgonyakeményítő 82,5 mg szuszpenziós oldattól vagy olajos oldattól függően. magnézium-sztearát 1,5 mg citromsav 0,5 mg l.a példa 45 250,0 mg Hasonlóképpen az 1. példához, különféle lipoidban oldott ösztradiol-17 ß-0sztereket töltöttünk lágy zselatin-kapszulákba, a részleteket illetően lásd a D) táblázatot. D) táblázat-17ß-6szter Lipoid anyag A kapszula tartalma, ml Hatóanyag mg/kapszula dekanoát olajsav 0,12 0,25 a-metil-dekanoát szezámolaj 0,08 0,1 ß-metil-dekanoät undecénsav 0,18 0,2 undekanoát szójababolaj 0,12 0,2 dodekanoát etil-oleát 0,12 0,25 tetradekanoát lenolaj 0,18 0,5 a-metil- ß-ciklohexil-propionát arachisolaj 0,18 0,5 ciklododekanil-karboxilát olajsav 0,12 0,5 Ösztradiol-17 3-undekanoátot mérsékelt melegítés közben kaprinsavban oldunk, majd az oldatot homogé- 50 nen laktózban abszorbeáltatjuk. Elkeverjük burgonyakeményítővel, citromsavval és kis vízzel, az így kapott granulát szárítjuk. A száraz granulát magnézium-sztearáttal elegyítjük és a szokásos módon tablettázzuk. 55 A következő összetételű tablettákat készítjük hasonló módon: ösztradiol-17 !}-undekanoát 0,5 mg tesztoszteron-undekanoát 40,0 mg gliceril-monooleát 100,0 mg laktóz 308,0 mg burgonyakeményítő 150,0 mg magnézium-sztearát 1,5 mg 600,0 mg 5
