176742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új orális adagolásra alkalmas, ösztrogén hatású ösztradiol-17ß-észtereket tartalmazó gyóghyszerkészítmények előállítására
5 176742 6 androgén komponens serkenti a csontrendszer felépülését. A találmány szerint előállított készítményhez hasonló, androgén hatású készítményekben az androgén összetevő előnyösen egy vagy több tesztoszteron-észter és/vagy dihidrotesztoszteron-észter, amely valamely 9— 16 szénatomos, előnyösen 10—12 szénatomos alifás karbonsavból vezethető le. A fenti tesztoszteron- és/vagy dihidrotesztoszteron-észter-alapú, orálisan aktív androgén hatású készítmények előállítását egy másik szabadalmi bejelentésünk tartalmazza (ld. 173 417 sz. magyar szabadalmi leírás). A fenti szabadalom szerint az olajos komponens jelenléte a készítményben a tesztoszteron- és/vagy a dihidrotesztoszteron-észterek orális androgén hatását intenzívebbé teszi. Ily módon ösztrogén és androgén hatású készítmény is előállítható, amely még azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy a készítmény neutrális hormonokon alapszik, amelyek az észterek hidrolízise útján keletkeznek a testben. Ismertek bizonyos, ösztrogén és gesztagén hatású orálisan aktív gyógyszerek is. Ez a kombináció főleg az úgynevezett kombinációs típusú orális fogamzásgátlók révén vált ismertté, amelyeknél egy orálisan aktív gesztagén komponens, például klórmadinon-acetát, linesztrenol, noretiszteron, noretinodrel vagy a norgesztrel szerepel együtt az orálisan aktív ösztrogén hatású anyaggal, például az etinilösztradiol-észterrel vagy mesztranollal. Az ilyen készítményekben az ösztrogén komponenst egy vagy több ösztradiol-észterrel helyettesíthetjük — ezeket 9—16 szénatomos alifás karbonsavból vezethetjük le — a találmány szerint alkalmazott lipoid anyaggal együtt. Az ösztrogén és a gesztagén kombinálására vonatkozó készítményeknél főleg olyan kombinációt kell kialakítani, ahol a hangsúly a klimax alatt és után, kasztrálás után és hipogonadizmusban történő alkalmazáson van, ahol helyre kell állítani a hormonális egyensúlyt olyan mértékben, hogy a test-funkciókra gyakorolt más pozitív hatások mellett különösen az öszteoporozison legyen a főhangsúly. [Lásd például J. C. Gallagher és B. E. C. Nordin: „The Hormone”, XXXVII. kötet 59—73. oldal (1973): „Hormones and calcium metabolism”]. Az ilyen területen használt készítményeknél orálisan aktív gesztagén komponens is szerepel, például noretiszteron, linesztrenol vagy etinodiol-diacetát. A találmány szerinti, ösztrogén hatású készítményeknél különböző dózisformában történhet a készítmény orális adagolása, például tabletta, kapszula, szemcse, pirula, pilula, drazsé, porok, granulátum vagy mikrokapszula formájában. A készítmény az ösztrogén-észtereken és a lipoid anyagon és adott esetben egy androgén vagy gesztagén vegyületen kívül egy vagy több szokásos segédanyagot, például benzilalkoholt is tartalmaz, hogy az olajos komponensben növelje a hatóanyag oldékonyságát, ilyen segédanyagok még továbbá például a víz, sűrítőszerek, például zselatin, agar, polietilénglikolok, laktóz, keményítő, talkum, vagy magnézium-sztearát. Más anyagok, például tartósítószerek, emulgáló szerek, stabilizáló szerek, nedvesítő szerek, ízesítők, színezők, töltőanyagok, kötőanyagok és/vagy kapszulázó szerek is jelen lehetnek. A kapszula lágy vagy kemény zselatin kapszula lehet, ezekben a hatóanyag és a lipoid granula vagy finom eloszlású keverékben olajos szuszpenzió vagy oldat formájában lehet jelen. Az ösztradiol-17 ^-észter és lipoid kombinációja folyékony, vagy félig folyékony formában, vagy szilárd orális készítmény, például tabletta vagy pirula formájában is kikészíthető. Utóbbi célból, például az ösztradiol-17 ß-észter olajos oldatát kalcium-foszfátra, laktózra, vagy cellulóz-származékokra abszorbeáltatjuk és azután alakítjuk tablettákká vagy pirulákká a szokásos módon. Az ösztradiol-17 P-észterek és bizonyos lipoidok, például a glicerin-mono-oleát vagy a kaprinsav kombinációját, melyek szobahőmérsékleten szilárdak vagy félig szilárdak, de a test hőmérsékletén folyékonyak, granulálhatjuk vagy bevonattal ellátott pirulákat vagy tablettákat készíthetünk belőlük. Amint már fent megjegyeztük, az ösztradiol-észterek adagolása előnyösen normális hőmérsékleten folyékony anyagokban feloldva történik, ilyen lipoidok például a növényi és állati olajok, az oleinsav, linolénsav vagy undecénsav. Ha androgén vagy gesztagén komponens is van jelen az ösztradiol-észter mellett, ez a komponens is előnyösen fel van oldva olajban. A folyékony készítmény legalkalmasabb orális adagolási formája a lágy zselatin kapszula vagy a mikrokapszula. A technikában szokásos módszer szerint a hatóanyagokat és adott esetben más összetevőket tartalmazó olajos oldatot megfelelő méretű lágy zselatin kapszulákba vagy mikrokapszulákba töltjük, melyek a kívánt mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A mikrokapszulákat tablettává vagy pirulává alakíthatjuk át, a gyógyszerészeiben ismert módszerek segítségével. Jelentős határok között változhat az ösztradiol-17 [}-észterek koncentrációja, azzal a meggondolással, hogy az ösztradiol-17 p-észter mennyisége súlyra nem több, mint a lipoid anyag mennyisége, azaz a készítmény oszt rádiói-17 fi-ész ter koncentrációja 50 súly% vagy kevesebb és általában 0,01—10 súly%. A lipoid menynyisége tehát súlyban azonos vagy magasabb, mint az ösztradiol-17p-észtereké. A készítményben levő más komponensek, például segédanyagok, kapszula tok, bevonat, mennyiségétől függően a lipoid mennyisége dózisegységenként 5—95 súly'.’ / között változik és rendszerint 25—80 súly%. Az őszt rádiói-17 ß-eszter dózisegységenkénti mennyisége, például egy kapszulában, vagy tablettában szintén széles határok között, például 0,001 mg—-2 mg, előnyösen 0,005 mg—1 mg között változhat. Ha androgén is van jelen a készítményben, mennyisége dózisegységenként 0,5—400 mg és fennáll a követelmény, hogy az androgén észter mennyisége súlyban ne haladja meg a lipoid anyag súlyát. Ha az ösztrogén komponens mellett gesztagén komponens is van jelen a készítményben, mennyisége dózisegységenként 0,1— 20 mg, előnyösen 0,2—10 mg. A készítmények ösztrogén tulajdonságát az ismert Allen—Doisy teszt [J. A. M. A. (1923), 81 819—821] alkalmazásával mutattuk ki kasztrált nőstény patkányokon. Az ösztradiol-17 ^-észtereket, melyeket arachisolajban feloldottunk, orálisan adagoltuk. Az eredményeket az AJ táblázat tartalmazza : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
