176742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új orális adagolásra alkalmas, ösztrogén hatású ösztradiol-17ß-észtereket tartalmazó gyóghyszerkészítmények előállítására
3 176742 4 különbözik az ösztradiolétól, minek eredményeképpen az alacsony dózisok előnye ellenére gyakran más, különösen sokáig tartó adagolás alatt fellépő, nemkívánatos mellékhatásokat is figyelembe kell venni. Meglepő módon azt találtuk, hogy az ösztradiol orális aktivitását nagymértékben növelhetjük, ha az ösztradiolt valamely, összesen 9—16 szénatomos, adott esetben alifás és/vagy cikloalifás csoporttal helyettesített, alifás vagy cikloalifás karbonsavból levezethető 17 ßészter formájában adagoljuk, egy gyógyászatilag elfogadható nem szteroid lipoid jelenlétében. Az ösztradiol alacsonyabb és magasabb szénatomszámú, alifás és cikloalifás karbonsavészterei önmagukban sokkal kevésbé hatásosak azonos körülmények között és azonos dózisok alkalmazásánál. A találmány szerint tehát olyan ösztradiol-17 3-észtcreket tartalmazó ösztrogén hatású új gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek orális adagolásra alkalmasak és az észteren kívül egy gyógyászatilag alkalmas, nem szteroid lipoidot is tartalmaznak az észterrel azonos v. nagyobb mennyiségben. A hatóanyag egy vagy több olyan ösztradiol-17 ^-észter lehet, amelyet egy, összesen 9—16 szénatomot tartalmazó, adott esetben alifás és/vagy cikloalifás csoporttal helyettesített, alifás vagy cikloalifás karbonsavból vezethetünk le. Az alifás karbonsav lehet elágazó láncú alifás karbonsav is. Előnyösen 10—14 szénatomot tartalmazó, alifás, vagy cikloalifás karbonsavakból levezethető ösztradiol-észtereket alkalmazunk. Ezek hatása a legerősebb, különösen az x- és ß-metilszubsztituält alifás karbonsavésztereké. A következő alifás karbonsavakat említjük meg példaképpen, amelyekből az ösztradiol-észtereket képezzük: pelargonsav, kaprinsav, undekánsav, laurinsav, tridekánsav, mirisztinsav, pentadekánsav, decénsav, undecénsav, palmitinsav és ezen savak elágazó láncú és ciklusos analógjait, például az a-(és 3-)mctil-kaprilsavat, y.-fés ß-)mctil-pelargonsavat, a-(és 3-)metil-kaprinsavat, 3,3-dimetiI-pelargonsavat, 3-(p-metil-ciklohexil)-propionsavat, fi-(p-etil-ciklohexil)-propionsavat, ß-(cikloheptil)-propionsavat, oc-(és 3-)metil-ß-ciklohexil-propionsavat, ciklododecil-karbonsavat, adamantán-karbonsavat, adamantil-ecetsavat és a ß-(biciklo[2,2,2]oktil)-propionsavat. Az ösztradiol-észter előnyösen kaprinsavból, undekánsavból, laurinsavból, tridekánsavból, mirisztinsavból vagy ezen savak x- vagy ß-metil-szubsztituält, vagy ciklusos izomerjeiből vezethető le. A fenti ösztradíol-észterek közül sok az új vegyület. Az új vegyületek az I általános képlettel jellemezhetők — ahol n=0, 1 vagy 2, rendszerint 0 vagy 1, és előnyösen 0, R, 1—10 szénatomos alkil- előnyösen metilcsoport, R2 hidrogénatom, vagy 1—10 szénatomos alkilcsoport, előnyösen hidrogénatom, R3 1—13 szénatomos, előnyösen 6—12 szénatomos alifás vagy cikloalifás csoport, amely adott esetben egy 5—12 szénatomos, előnyösen 5—7 szénatomos, vagy több, kevesebb szénatomos cikloalifás szubsztituenst is tartalmazhat, vagy R] és R3 azzal a szénatommal, amelyhez kapcsolódik, 7—12 szénatomos cikloalifás csoportot képezhet, azzal a feltétellel, hogy az észtercsoport össz-szénatomszáma 9—16 és még előnyösebben 10—14 szénatom. Az új 1 képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az ösztradiolt egy II általános képletű alifás karbonsavval — ahol n, R(, R2 és R3 jelentése a fenti — vagy savanhidridjével, vagy savkloridjával reagáltatjuk megfelelő oldószer vagy dehidrálószer vagy bázis jelenlétében, és a kapott 3,17- -ösztradiol-diésztert a 3-as helyzetben hidrolizáljuk, majd a kapott 17 ß-ösztradiol- 17-észtert kinyerjük az elegyből. Gyógyászatilag elfogadható, nem szteroid típusú lipoidokon növényi és állati eredetű olajokat és zsírokat értünk, amelyek különböző zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeit tartalmazzák, vagy a fő összetevők maguk a zsírsavak, alkoholok zsírsav-észterei, hosszú szénláncú alifás alkoholok, telített és telítetlen zsírsavak, a kereskedelemben kapható szintetikus és félszintetikus mono-, di- és trigliceridolajok és glicerol-éterek, bizonyos viaszfajták és a fenti anyagok közül kettőt vagy többet tartalmazó elegy. A lipoid előnyösen normális hőmérsékleten, azaz 10— 30 °C körüli hőmérsékleten folyékony. Az ösztradiolésztert feloldjuk a lipoidban és az oldatot gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az ösztradiol-észter egy része normális hőmérsékleten szuszpenzió formájában lehet jelen a folyékony lipoidban, ebben az esetben az észter és a lipoid anyag mennyiségét úgy szabályozzuk, hogy testhőmérsékleten az észter teljesen feloldódjék a lipoidban. Az ösztradiol-észterek orális aktivitása akkor a legintenzívebb, ha szobahőmérsékleten folyékony lipoidot használunk. Előnyösen a következő lipoidok használhatók : arachisolaj, ricinusolaj, szezámolaj, lenmagolaj, szójababolaj, napraforgóolaj, olívaolaj, halmájolaj, etiloleát, oleil-oleát, gliceril-trioleát, gliceril-dioleát, gliceril-monooleát, cetil-alkohol, sztearilalkohol, kaprinsav, undecénsav, undekánsav, laurilsav, a 8—10 szénatomos zsírsavak szintetikus gliceridjei, például a Syndermin GTC és Miglyol 812 kereskedelmi termékek, a glicerin polioxietilén származékai, például a Labrafil 1944 kereskedelmi termék, a méhviasz és két vagy több fenti anyagból álló keverék. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmény orális adagolásra alkalmas és ösztrogén hatású. Előállíthatok androgén és gesztagén tulajdonságokat is mutató készítmények, mivel a készítményben orálisan aktív androgén és gesztagén is lehet jelen. Bizonyos, orálisan aktív ösztrogén és androgén aktivitást mutató gyógyászati készítmények ismertek. Az ilyen ismert készítmények ösztrogén-komponensként rendszerint orálisan aktív ösztrogént, például 17a-etinil-ösztradiolt vagy mesztranolt és androgén komponensként orálisan aktív androgént, például 17a-metil-tesztoszteront tartalmaznak és a két összetevő bizonyos meghatározott arányban van jelen. Ezeket a készítményeket klimax-jellegű panaszoknál, az alvás elősegítésére és idősebb asszonyok jó közérzetének elősegítésére, frigiditás, hipogonadizmus és perifériás érrendellenességek, csontritkulás esetén és kasztrálás után használják. Az ilyen készítmény pozitívan befolyásolja a protein- és kalcium-metabolizmust és csökkentheti, sőt még ki is igazíthatja a hormonális egyensúlyban beállt rendellenességeket a klimax-korszakban vagy kasztrálás után. Ha frigiditás esetén használják, az androgén komponens fokozza a libidót és az ösztrogén komponens hozzájárul a valószínűleg sorvadt nyálkahártya gyógyulásához. A csontritkulásnál az ösztrogén komponens csökkenti a csontromboló aktivitást és az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
