176742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új orális adagolásra alkalmas, ösztrogén hatású ösztradiol-17ß-észtereket tartalmazó gyóghyszerkészítmények előállítására
MAGYAR SZABADALMI 176742 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Bejelentés napja: 1976. V. 28. (AO—440) Nemzetközi osztályozás : Elsőbbsége: Hollandia: 1975. V. 30. (75 06407) A 61 K 31/565 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1980. XI. 28. Megjelent: 1981. XI. 30. A 61 K 37/22 A 61 K 31/23 Feltaláló: Szabadalmas: van der Vies Johannes endokrinológus, Oss, AKZO N. V.. Arnhem, Hollandia Hollandia Eljárás új, orális adagolásra alkalmas, ösztrogén hatású ösztradiol-17 P-észtereket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására 1 A találmány tárgya eljárás ösztradiol-17 P-észtereket tartalmazó, ösztrogén hatású, orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Az ösztradiol és 17p-észterei általában ismert vegyületek. A gyógyászatban az ösztrogén vegyületeket túlnyomóan petefészek eltávolítása után levő asszonyok kezelésére, klimaxos panaszok, menstruációs rendellenességek kezelésére és a menopauza után fellépő hiányérzet megakadályozására használják. Ezekben az esetekben az ösztrogén kompenzálja az endogén hiányát (szubsztitúciós terápia). Az ösztrogéneket továbbá posztmenopauzális asszonyok nem operálható emlőrákjának és férfiak prosztatarákjának kezelésére is használják. Az ösztradiol-17 p-észterek hatását az ösztradiol okozza, amely a testben az észter hidrolízisének hatására keletkezik. Az ösztradiolt parenterálisan, főleg valamely 17p-észterének formájában adagolják. Ily módon viszonylag alacsony dózisokkal is jó hatást lehet elérni. Továbbá a 17p-észterek használata retard hatást is eredményez, úgyhogy a plazmában egy hatásos ösztrogén-szint több hétig is eltart és ezt íntramuszkuláris injekcióval sikerül elérni. Ha a különböző felszívódási sebességű és/vagy a plazmában különböző hidrolízis-sebességű 17 p-észterek elegyét vesszük, nyújtott hatású ösztrogén készítményt kaphatunk, ahol a hatás gyorsan az íntramuszkuláris adagolás után kezdődik és például több hétig is eltart. A parenterális adagolási módot sokan vitatják. A páciensek nem tudnak maguknak injekciót adni, ezért mindig szükséges orvos vagy hozzáértő személyzet 2 (ápoló) jelenléte. Ezenkívül gyakori parenterális alkalmazás helyi reakciókat is okozhat. A hosszantartó készítmények további hátránnyal is járhatnak, mégpedig hatásukat nem lehet félbeszakítani, vagy megszüntetni. 5 Ennélfogva az orális alkalmazás sokkal előnyösebb volna, mint a parenterális forma. A parenterális adagolás fent említett hatásait azonban nem lehet elérni, ha azonos mennyiségű ösztradiolt vagy ösztradiol-17p-észtert orálisan adagolunk, sokkal na- 10 gyobb (néha 5—20-szoros) mennyiségekre van szükség. Az orálisan adagolt ösztradiol és az ösztradiol-17 ßészterek nagy része a májban gyorsan inaktiválódik és metabolitként kiválasztódik. Az adott dózis csak egy része hasznosul a végső kívánt hatás elérésére. Nyilván- 15 való, hogy gyakori adagolás hatására ilyen úton a máj és más szervek, például a vese jobban mérgeződik, és ennek következményeképpen nem kívánatos mellékhatások léphetnek fel. Lényegesen csak úgy lehetett növelni az aktivitás 20 hatásfokát, hogy az ösztradiol-molekulába szubsztituenseket vittek be. Ilyen vegyületekre példaképpen a következő vegyületeket említjük meg: etinil-ösztradiol(17a-etinil-A1 *’3 *’5,(l0,-ösztratrién-3.17p-diol), 25 mesztranol(3-metoxi-17a-etinil-A1’3>5'<10)-ösztratrién-17ß-ol), kineszterol(3-ciklopentiloxi-17a-etinil-A,'3’5-<1°t -ösztratrién-17 ß-ol). Ezeknek a „nem természetes” ösztradiol-származé- 30 koknak az a hátránya, hogy a hatás-profil gyakran 176742
