176741. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 3-(o-etil)-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin és sói előállítására
3 176741 4 azidomorfin-származékokból kiindulva. Az 1. kiviteli példában bemutatjuk az ismert eljárást. A találmányunk szerint előállított vegyületet szerves vagy szervetlen sókká alakíthatjuk, szerves vagy szervetlen savval történő reagáltatással. Ehhez előnyösen alkalmazhatunk benzoesavat, borkősavat, ecetsavat, hangyasavat, szalicilsavat vagy ásványi savakat, pl. sósavat. A találmányunk szerint előállított vegyület vagy sói a gyógyszerkészítés ismert módszereivel, kívánt esetben ismert adalékanyagok, így hígító-, oldó-, csúsztató-, és/vagy töltő-anyagok hozzáadása után a közvetlen adagolásra alkalmas készítményekké készíthetők ki parenterális, perorális vagy rektális adagolásra, tabletta, drazsé, oldat, szuszpenzió, porkeverék, szirup vagy spray formájában. Az alábbiakban ismertetjük a találmányunk szerint előállított vegyület néhány fontos farmakológiai adatát. I. táblázat Köhögéscsillapító hatás patkányon (Gösswald módszerével, 1 dózist 10 állaton vizsgálva) Vegyület EDjo mg/kg s. c. Kodeinre vonatkoztatott hatékonyság Kodein 19,0 1,00 II. képletű etil-morfin (R=H) 34,4 0,55 III. képletű „azido-morfin” 0,034 558,82 I. képletű „azido-etil-morfin” 3,5 5,42 ED50 mg/kg per os Kodein 100,0 1,00 III. képletű „azido-morfin” 9,0 11,11 II. képletű etil-morfin (R = H) 103,2 0,97 I. képletű „azido-etil-morfin” 1,67 59,88 II. táblázat Köhögéscsillapító hatás macskán (Domenjoz módszerével vizsgálva AtD=köhögéscsillapító dózis) Vegyület AtD 50 mg/kg ív AtD 100 mg/kg ív Kodeinre vonatkoztatott hatékonyság Kodein 1,45 5,07 1,00 III. képletű „azido-morfin” 0,006 0,018 281,66 II. képletű etil-morfin (R=H) 2,58 8,32 0,61 I. képletű „azido-etil-morfin” 0,54 0,84 6,03 III. táblázat Hatás a légzésre altatott macskán (pentobarbitállal altatott macskán vizsgálva) Vegyület frekvAtDioo respAtDioo perctfAtD 100 frekvtontr. respkontrperctfkontr. Kodein 0,82 0,83 0,70 III. képletű „azido-morfin” 0,94 0,97 0,93 II. képletű etil-morfin (R=H) 0,85 0,72 0,65 I. képletű „azido-etil-morfin” 0,95 0,91 0,88 A hatásos dózisok tehát a légzési paramétereket nem befolyásolják. A rövidítések jelentése : frekv =légzési frekvencia resp = respirációs levegő perctf= légzési perctérfogat Eljárásunk további részleteit a példákban közöljük. I. példa 14,85 g 7,8-dihidro-3-(0-etil)-morfint (mézga) 60 ml abszolút piridinben oldunk, majd 0—5 °C közé hűtve hozzácsepegtetünk keverés közben 6,014 g (4,06 ml) metánszulfonsavkloridot 60 ml abszolút piridinben oldva, mintegy 20 perc alatt. További 2 órán át kevertetjük, 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet 1,5 liter telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatra öntjük és az elegyet 3 x 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos oldatokat 2 x 100 ml vízzel mossuk és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Az így nyert mézgát abszolút éterben melegen felvesszük. Az anyag kristályosodása rövidesen megindul. A kapott termék súlya 11,86 g, kitermelés: 64%. Op. : 135— 136 °C. [a]D=—96,1° (c=0,52; kloroformban). A termék a 3-(0-etil)-6-(0-mezil)-7,8-dihidro-morfin. [6-(0- -mezil)-7,8-dihidro-dioninj. II, 0 g 3-(0-etil)-6-(0-mezil)-7,8-dihidro-morfint 330 ml dimetilformamidban oldunk és 18,19 g nátriumazid 51,2 ml vizes oldatával elegyítünk. A homogén reakcióelegyet 24 órán át 100 °C-on tartjuk, majd lehűtjük. Ezt követően 1,65 liter vízre öntjük és a vizes oldatot 4x 200 ml kloroformmal vonjuk ki. Az egyesített kloroformos oldatokat 2x110 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 50 °C alatt oldószermentesítjük. A viszszamaradó mézgát abszolút éterben felvesszük. Ebből pelyhes kiválást kapunk, melyet kiszűrünk. A szűrletet szárazra pároljuk. 6,8 g tiszta mézga marad vissza. Ezt 102 ml vízmentes etanolban oldjuk és 3 g D-borkősav 30 ml etanolos forró oldatával elegyítjük. Sárga lemezes kristályok alakjában válik ki a 3-(0- -etil)-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin-bitartarát. Op.: 193 °C, [a]D= — 84° (c=0,5 vízben). Kitermelés 68%. Vízből kristályosítható át. Vizes oldatát nátriumkarbonáttal lúgosítva kapjuk a kristályos bázist. Op.: 55—56 °C, [a]D= —192° (c=0,5 kloroformban). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
