176741. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás 3-(o-etil)-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin és sói előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 176741 SZOLGALATI TALALMANY Bejelentés napja : 1976. IX. 2. (AA—906) Nemzetközi osztályozás: C 07 D 489/00 Közzététel napja: 1980. XI. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1981. XI 30. Feltalálók : Prof. dr. Knoll József orvos, Budapest, 35%, Prof. dr. Bognár Rezső vegyészmérnök, Debrecen, 13,5%, dr. Maidéit Sándor vegyész, Debrecen, 13,5%,dr. Berényi Sándortanár, Debrecen, 6%, Kiss Géza vegyésztechnikus, Debrecen, 2%, dr. Somfai Éva vegyészmérnök, Budapest, 10%, Szlávik László vegyész, Tisza vas vári, 6,7%, dr. Zsupán Kálmán vegyész, Tiszavasvári, 6,7%, Nagy Sándor vegyészmérnök, Tiszavasvári, 6,6% Szabadalmas : ALKALOIDA Vegyészeti Gyár, Tiszavasvári Űj eljárás a 3-(0-etil)-6-dezoxi-6-azido-7, 8-dihidroizomorfin és sói előállítására 1 Jelen találmányunk tárgya új eljárás a 3-(0-etil)-6- -dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin vagyis a 3-etoxi-4,5a-epoxi-6 ß-azido-17-metil-morfinán és sói előállítására. A találmány szerint úgy járunk el, hogy aja 3-hidroxi-4,5a-epoxi-6ß-azido-17-metil-morfinänt egy etilezőszerrel, előnyösen trietilanilinó-metoxiláttal, dietilszulfáttal vagy diazoetánnal, 0-etilezzük, vagy b)a 3-etoxi-4,5a-epoxi-6 ß-azido-morfinänt egy metilezőszerrel, előnyösen metiljodiddal, vagy formaldehiddel és hangyasavval, N-metilezzük, majd a fenti eljárásváltozatok bármelyikével kapott terméket kívánt esetben ismert módon sóvá alakítjuk, illetve a bázist sóiból felszabadítjuk. A találmányunk szerint előállított vegyület és sói elsősorban köhögéscsillapító hatásuk folytán alkalmazhatók a gyógyászatban, önmagukban, vagy további morfin-származékokkal, vagy más vegyületekkel kombinálva. A vegyület és sói ezen kívül fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek. Gyógyszerek előállítására használhatók. Ab) eljárásváltozathoz szükséges anyagot az ismert nor-azidomorfinból, illetve az N-ciáno-nor-azidomorfinból állíthatjuk elő [Magyar Kémiai Folyóirat 82 434 (1976)]. Az a) eljárásváltozat kiindulási anyagát az alábbi 1. példában megadotthoz hasonló módon állíthatjuk elő 7,8-dihidro-morfinból egy megfelelő szulfonsavkloriddal, majd egy aziddal. Eljárásunk a) változatának foganatosításakor az 2 etilezést előnyösen etiljodiddal, trietilanilinó-metoxiláttal, dietilszulfáttal vagy diazoetánnal végezhetjük el. Ekkor a molekula hidroxil-csoportján következik be az etilezés. Eljárásunk b) változatának foganatosításakor előnyösen egy metilhalogeniddel vagy formaldehiddel és hangyasavval metilezünk. Ekkor a molekula tercier aminocsoportjának hidrogénjét helyettesítjük metilcsoporttal. Igen előnyösen alkalmazhatunk e célra metiljodidot. A 3-(0-eti))-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin és sói ismeretesek az irodalomból [Arch. Int. Pharm., 210, 241—49. (1974); Orvostud., 26, (1—2), 89—95. és 111— 127. (1975)]. Előállításukra az irodalom [Magy. Kém. F., 82, 432. (1976); 819 545 sz. belga szabadalmi leírás] egy olyan laboratóriumi eljárást ismertet, amely két reakciólépéssel vezet el a célvegyülethez. Az első lépésben 3-(0-etil)-7,8-dihidro-morfint tercier szerves bázisok jelenlétében tozil-kloriddal, illetve mezil-kloriddal kezelnek, majd a mintegy 64%, kitermeléssel kapott 6-meziloxi-, illetve -toziloxi-származékot szerves oldószeres közegben nátrium-aziddal reagáltalak. A második lépés kitermelése mintegy 68%,. Az eljárás így mintegy 44% összkitermeléssel szolgáltatja a célvegyületet. A találmányunk szerinti megoldás ezzel szemben a reakciólépések előnyös sorrendjének megválasztása révén lényegesen nagyobb kitermeléssel (80—95%) és nagyobb tisztasággal teszi lehetővé a célvegyület előállítását az ismert, és gyógyszer hatóanyagként gyártott 5 10 15 20 25 30 176741
