176716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok terpenoid észtereinek előállítására
176716 10 ban sötétben 28 mg (0,5 mmól) nátriummetoxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, először petroléterrel, majd petroléter-éter-oldószereleggyel, mely növekvő mennyiségű étert tartalmaz és végül éterrel eluálunk. A hasonló frakciókat (vékonyrétegkromatográfiás úton határozzuk meg) egyesítjük és bepároljuk, a kapott maradék a 9alfa-fluor-16alfa-metil-l,4- pregnadién-1 lbéta,17alfa,21- -triol-3,20-dion-21-retinoát. A terméket éter-petroléter-elegyből történő átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 230 mg. Olvadáspont: 130-132°. [a]p6=+215° (kloroform). Tömegspektrum: M+ = 674. Xmax (metanol): 242 nm (e = 20 000), 358 nm (e = 33 000). (II) Hasonló módon kezeljük az alábbi vegyületet N-retinoil-imidazollal és nátriummetoxiddál tetrahidrofuránban nitrogénáramban sötétben: 9alfa-fluor-16 béta-metil-1,4-pregnadién-11 béta,- 17alfa,21-triol-3,20-dion. A kapott terméket lényegileg az előzőkben leírt módon elkülönítjük és tisztítjuk, így az alábbi vegyületet kapjuk: 9 a lfa-fluor-16béta-me til-1,4-pregnadién-11 béta, 17 - alfa,21 -triol-3,20-dion-21 -retinoát (betametazon-21 --retinoát), [°]d = +120° (kloroformban), olvadáspontja 130—135°, tömegspektruma: M+= 674, kitermelés: 5 1% (tiszta termék), 238 nm (e = 21 300), 342 (e = 17 600). B. Az I. példa A lépésében előállított vegyületet a következőképpen is elkészíthetjük. 392 mg (1 mmól) 9alfa-fluor-16alfa-metil-l,4- -pregnadién-1 lbéta,17alfa,21- triol-3,20-dion 50 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához nitrogénáramban és sötétben 300 mg (1 mmól) retinoesavat és 424 mg (1 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolinoetil)- karbodiimid-meto-p-toluolszulfonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd további 1 mmól retinoesavat és további 1 mmól diimidet adunk hozzá, majd a reakcióelegy keverését további 24 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet egymást követően 2%-os sósav-oldattal, vízzel, 5%-os vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és újból vízzel extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagél GF vastagréteg lemezeken kromatografáljuk, etilacetát-kloroform 1 : 2 arányú elegyével kifejlesztjük. A szteroid-retinoát-kötést a vastagréteg lemezekről etilacetáttal végzett extrakció útján távolítjuk el, az extraktumot szűrjük és vákuumban bepároljuk, a maradék 9alfa-fluor-16alfa-metil-1,4-pregnadién-1 lbéta,17alfa,21-triol-3,20-dion-21-retinoát. A terméket éter-petroléter-elegyből történő kristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 128 mg. A tennék fizikai tulajdonságai megegyeznek az 1. példa A.(I) lépésében előállított termék tulajdonságaival. 9 2. példa 11 -Oxigénezett-1,4-pregnadién-17alfa,21 -diol-3,20-dion-21-retinoátok 360 mg (1 mmól) 1,4-pregnadién-1 lbéta,17alfa,- 21-triol-3,20-dion 50 ml száraz acetonitrillel készített szuszpenziójához nitrogénáramban és sötétben 424 mg (1 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolinoetil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonátot és 300 mg (1 mmól) retinoesavat adunk. A reakcióelegyet 5 napon át keverjük, mely idő alatt három alkalommal mind a retinoesavból, mind a diimidből 1 mmól adagokat adunk hozzá. A reakcióelegyet 2%-os sósavoldatba öntjük, szűrjük és a kapott csapadékot szárítjuk. A szárított csapadékot kis menynyiségű hideg etilacetáttal mossuk és szilikagél GF vastagréteg lemezeken kromatografáljuk, kloroform-etilacetát 1 : 1 arányú eleggyel kifejlesztjük. A lemezről a szteroid-retinoát-foltot lekaparjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, maradékként 1,4-pregnadién-1 lbéta, 17alfa,21-triol-3,20-dion-21-retinoátot kapunk. A terméket éterből történő átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 138 mg. Olvadáspont: 216—218°. [a]p6=+ 252° (kloroform). Tömegspektrum: M+: 642. Xmax (metanol): 242 nm (e = 19 600), 357 nm (e = 32 000). 3. példa 11 -Oxigénezett4-pregnén-l 7alfa,21 -diol-3,20- -dion-21-retinoátok (I) 362 mg (1 mmól) 4-pregnén-l lbéta, 17alfa,21 - -triol-3,20-dion 100 ml metilénkloriddal készített oldatához 300 mg (1 mmól) retinoesavat és 424 mg (1 mmól) l-ciklohexil-3-(2-morfolinoetil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonátot adunk. A reakcióelegyet nitrogénáramban sötétben szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. 24 órás időtartam alatt négy alkalommal további 1-1 mól retinoesav- és diimid-adagot adunk az elegyhez, mely idő eltelte után vékonyrétegkromatográfiás úton már nem tudunk további kiindulási szteroid-maradékot meghatározni. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott maradékot szilikagél GF lemezeken kromatografáljuk, etilacetát-petroléter 1 :1 arányú eleggyel fejlesztjük ki a kromatogramot. A szteroid retinoát-foltot eltávolítjuk és etilacetáttal extraháljuk, az etilacetát extraktumokat vákuumban bepároljuk, így maradékként 4-pregnén -1 lbéta, 17alfa,21-triol-3,20-dion-21-retinoátot kapunk. A terméket izopropiléter-petroléter-elegyből történő átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 276 mg. Olvadáspont: 218-220°. [<*]“=+ 151,2° (kloroform). Tömegspektrum: M* = 674. Xmax (metanol): 242 nm (e = 21 500), 357 nm (e = 42 600). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
