176716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok terpenoid észtereinek előállítására
11 176716 12 (H) Ezen példában leírt vegyületet úgy is elöälíthatjuk, hogy a 4-pregnén-l lbéta,17alfa,21-triol-3,20-diont N-retinoil-imidazollal és nátriummetoxiddal tetrahidrofuránban nitrogénáramban az 1. példa A(I) lépésében leírt módon reagáltatjuk. Az analóg módon előállított 4-pregnén-l lbéta,- 17alfa,21 -triol-3,20-dion-l 7-(n- butirát)-21 -retinoát olvadáspontja 105-109°, [a]^6 = +88° (kloroformban), tömegspektruma M+ = 714, kitermelés: 41% (tiszta termék). 4. példa 9alfa-Fluor-l 6béta-metil-l ,4-pregnadién-11 béta, 17alfa, 21 -triol-3,20-dion-17- -valerát-21 -retinoát 1,59 g 9alfa-fluor-16béta-metil-l,4-pregnadién-1 lbéta,17alfa,21-triói- 3,20-dion-17-valerát 250 ml metilénkloriddal készített oldatához nitrogénáramban szobahőmérsékleten 1,4 g l-ciklohexil-3-(2-morf o 1 i noetil )-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonátot és 1 g retinsavat adunk. A reakcióelegyet nitrogénáramban sötétben 14 órán át keverjük, majd további 1,4 g diimidet és 1 g retinsavat adunk hozzá. Az elegyet sötétben további 24 órán át keverjük. A reakcióelegyet 5%<-os híg sósav-oldattal és vízzel extraháljuk. A metilén- klorid-oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott maradékot szilikagél GF vastagréteg lemezeken kromatografáljuk, a kifejlesztést petroléter-etil-acetát 2 :1 arányú elegyével végezzük. A szteroid-retinoát-foltot lekaparjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetát-extraktumokat vákuumban bepároljuk, a maradék a 9alfa-fiuor-16béta-metil-l,4-pregnadién-l lbéta,17- alfa,21-triol-3,20-dion-17-valerát-21 -retinoát. A terméket izopropiléter-hexán 1 :1 arányú elegyéből történő átkristályosítással tisztítjuk, így 1,1 g tisztított 9alfa-fluor-l 6béta-metil-l ,4-pregnadién-l lbéta, 17alfa,21 -triol-3,20-dion-17-valerát-21 -retinoátot állítunk elő. Olvadáspontja 118-120°. No6 = + 175,1° (kloroformban). Tömegspektrum: M+ = 758. Xj"«‘an<>I = 250nm (e = 24 900), 365 nm (e = 29 400). 5. példa 4-Pregnén-l lbéta, 17alfa,21-triol-3,20-dion-17-retinoát 100 mg réz(í)-jodid 1 ml száraz tetrahidrofuránban készített szuszpenziójához sötétben nitrogénáramban 0°-on 0,3 ml (1,8 mól) éteres metillítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd az elegy hőmérsékletét -40°-ra hütjük, és 32 mg 4-pregnén-l lbéta,17alfa,21-triol-3,20-dion-21-retinoát (0,05 mmól) 1 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakrióelegyet 50 percen át sötétben —40°-on nitrogénáramban keverjük, majd vizes ammóniumklorid-oldatba öntjük, és alaposan Összerázzuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos extraktumokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk, a maradék a 4-pregnén-l lbéta, 17alfa,21-triol-3,20-dion-17-retinoát. A terméket szilikagél GF lemezeken kromatografálással tisztítjuk, a kifejlesztést kloroform-etilacetát 3 : 1 arányú elegyével végezzük. A legpolárisabb szteroid retinoát-foltot lekaparjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Kitermelés: 22 mg cím szerinti vegyület. Tömegspektruma M+ = 644. 6 példa 9alfa-Fluor-1,4-pregnadién-11 béta, 16alfa, 17alfa,21 -tetrol-3,20-dion-l 6- -retinoát-21-acetát 22,5 mg (0,05 mmól) 9alfa-fluor-l,4-pregnadién- 1 lbéta,16-alfa,17alfa,21- tetrol-3,20-dion-21-acetát és 17,5 mg (0,05 mmól) N-retinoil-imidazol 2 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénáramban sötétben 2,8 mg (0,05 mmól) nátriummetoxidot adunk. Az elegyet sötétben nitrogénáramban két órán át keverjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott maradékot szilikagél G F préparai ív lemezeken kromatografáljuk, a kifejlesztést kloroform-etilacetát 3 :1 arányú elegyével végezzük. A szteroid-retinoát-foltot a lemezről eltávolítjuk, és etilacetáttal extraháljuk, az etilacetát-oldatot vákuumban bepároljuk, a maradék a 9alfa-fluor-l ,4-pregnadién-l lbéta,l6alfa,l7alfa,21- -tetrol-3,20-dion-16-retinoát-21-acetát. A terméket éterből történő átkristályosítással tisztítjuk. Kitermelés: 17 mg (47%). Tömegspektrum: M+ = 718. A£axíia,koho1 = 237 nm (e = 20 500), 357 nm (e = 32 000). 7. példa 4-Pregnén-l 1,17,21 -triol-3,20-dion-21 -retinoátok és 1-dehidro-származékaik Az 1. példa A(I) lépésében leírtakhoz hasonló módon az alábbiakban felsorolt 4-pregnén-l 1,17,21- -triol-3,20-dionok mindegyikét száraz tetrahidrofuránban, nitrogénáramban, sötétben N-retinoil-imidazollal és nátriummetoxiddal kezelünk, majd a kapott terméket elkülönítjük és tisztítjuk, így az alábbiakban felsorolt 21-hidroxi-szteroidok megfelelő 21-retinoátésztereit állítjuk elő: a) 9alfa-flu or-4-pregnén-1 lbéta, 17alfa,21 -triol-3,20-dionból a 9alfa-fluor-hidrokortizon-21-retinoátot, olvadáspontja 192-194°, [a]^6 = +253 (kloro-. formban), tömegspektruma: M+ = 662, kitermelés: 48% (tiszta termék), b) 6alfa-fluor-l,4-pregnadién-l lbéta,Halfa,21-triol-3,20-dionból a 6alfa-fluor-prednizolon-21-retinoátot kitermelése 21% (tiszta termék), tömegspektruma M+ = 660, XStÍ‘nol = 241 (e = 21 600), 355 nm (e = 33 900), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
