176716. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok terpenoid észtereinek előállítására
7 176716 8 Valóban meglepő és előre nem várt dolog az, hogy az úi szteroid-retinoátok helyileg hatásosak a comedon-ok számának csökkentésében, s nem okoznak a bőrön jelentős gyulladásos reakciót, mivel az újabb felfedezések szerint, amikor egy all-transz-retinoesavat és valamilyen gyulladásgátló hatású szteroidot (például amelynek hatása olyan, mint a hidrokortizonnal vagy a prednizolonnal kiváltott hatás) együtt alkalmaznak helyileg acne-szerű sebekkel megtámadott bőrön (például szőrtelen egéren) ekvivalens mennyiségekben, a szteroid és az all-transz-retinsav kombinált alkalmazás lényeges gyulladást okoz, amely néha még nagyobb, mint amelyet az all-transz-retinsav önmagában okoz. A keratint tartalmazó hajcsatoma felületét (comedo), az akut gyulladásos sejtek számát és a bőr vastagságát a kezelés előtt és után mérjük. A felületeket a találmány szerinti szteroid-retinoát oldatával kezeljük és összehasonlítjuk azokkal a felületekkel, amelyeket az oldószerrel önmagában, az all-transz-retinoesav egy oldatával, a szabad szteroid-alkohol (például a hidrokortizon) egy oldatával és a 11-transz-retinoesavval és a szteroid-alkohoilal együtt kezeltünk Ezekben a vizsgálatokban a találmány szerinti szteroid-retinoátok jelentősen csökkentik mind a hajcsatoma felületét, mind a haj csatornában levő keratin mennyiségét, anélkül, hogy jelentős gyulladást okoznának az olyan kezelt felületekkel történő összehasonlításkor, melyekben a kezelést az oldószerrel önmagával, retinsawal, egyedül, vagy a vizsgálandó szteroid-retinoátnak megfelelő prekurzor szteroid-alkohoilal és retinsawal együtt végeztük, e kezelések csökkentik a hajcsatorna méretét, de a kezelt bőrben jelenlevő gyulladásos sejtekben jelentős növekedést okoznak, a szteroid-alkohoilal önmagában végrehajtott kezelés a hajcsatornán nem mutatott jelentős hatást, rendszerint annak a méretét enyhén növeli (1. táblázat). A találmány szerinti előnyös vegyület például a hidrokortizon-21-all-transz-retinoát, amelyet ha 0,1%-os oldatban 6 napon át helyileg alkalmazunk, akkor ez ugyanolyan hatásos a comedon-ok csökkentésében, mint a 0,02%-os all-transz-retinsav-oldat, melyet ugyanennyi ideig alkalmazunk, anélkül, hogy jelentős gyulladásos mellékhatásokat okozna, amelyeket a retinsav-oldatok okoznak. A találmány tárgya ezért magában foglalja a kozmetikai kompozíciók előállítását is, amelyek alkalmasak az acne kezelésében való használatra és amelyek legalább egy találmány szerinti szteroid-retinoát-hatóanyagot tartalmaznak valamilyen kozmetikailag elfogadható vivőanyaggal együtt. Ilyen kompozíciókat úgy készíthetünk, hogy a találmány szerinti szteroid-retinoátot valamilyen kozmetikai alkalmazásra alkalmas formába hozzuk, például úgy, hogy valamilyen kozmetikailag elfogadható vivőanyaggal összekeverjük, A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az acne kezelésére oly módon, hogy az acne-val megbetegedett bőr felületére a találmány szerinti szteroid-retinoát egy hatásos menynyiségét juttatjuk. így a kompozíció egy szteroid-retinoátot [előnyösen egy szteroid-(ll-transz-retionátot)] tartalmaz, rendszerint körülbelül 0,01% és körülbelül 0. 5% mennyiségben, előnyösen 0,025% és körülbelül 0,1% mennyiségben, valamely nem toxikus kozmetikailag elfogadható vivőanyaggal együtt, a kompozíciót naponta egyszer vagy kétszer alkalmazzuk az acne vularis-sal megbetegedett bőrön, rendszerint helyileg (bár súlyos acne esetekben intralaesionalis injekciókat is adhatunk), míg az acne állapot megjavul. A szteroid-retinoátokkal végzett helyi kezelést ezután kevésbé gyakori időszakokban (például minden második nap) folytathatjuk a comedo képződés szabályozására abból a célból, hogy a súlyos acne-állapotok visszatérését megakadályozzuk. A szteroid-retinoátokat általában folyékony oldószerben alkalmazzuk, előnyösen valamely vízzel elegyedő folyékony vivőanyagban, melyeket hidrofil nagy szolvatáló képességű folyadékokból készíthetünk el, előnyös például valamely szteroid-retinoát etilalkoholban polietilénglikollal együtt készített oldata. A szteroid-retinoátokat általában bármely helyi alkalmazási formában, például krémek, lemosószerek, oldatok, gélek, szuszpenziók, aeroszolok és kenőcsök formájában alkalmazhatjuk, amelyeket úgy készítünk el, hogy a hatóanyagot, valamely I általános képletű szteroid-retinoátot, a hagyományos kozmetikai hígítószerekkel és vivőanyagokkal elegyítjük. Azok a helyileg alkalmazott kompozíciók előnyösek, amelyek szteroid-all-transz-retinoát-észtereket, különösen az előzőkben II általános képlettel jelzetteket tartalmaznak, amelyekben az X és W közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent. Azok a kompozíciók, amelyek hidrokortizon-21-all-transz-retinoátot tartalmaznak, különösen értékesek. A találmány szerinti kozmetikai kompozíciókat ismert eljárásokkal készítjük. A következő példák szemléltetik, de nem korlátozzák találmányunkat. Az 1—7. példákban a reagensként alkalmazott retinoesav : all-transz-retinoesav, és az ily módon előállított retinoesavészterek az 1-7. példákban és a I. és II. formulázási példákban: all-transz-retinoát-észterek. Ha a következő példákban az all-transz-retinoesavat egy megfelelő izomer formával helyettesítjük, például all-cisz-retinoesawal, a 9-cisz-retinoesawal, a 13-cisz-retinoesawal, a retro-retinoesawal vagy a 9,13-di-cisz-retinoesawal, akkor a megfelelő izomer észtert, például a 11-cisz-retinoátot, a 9-cisz-retinoátot, a 13-cisz-retinoátot, a retro-retinoátot vagy a 9,13-di-cisz-retinoátot állíthatjuk elő. Az alább következő kiviteli példákban az olvadáspontokat °C-ban adjuk meg. 1. példa 9alfa-Fluor-11 -oxigénezett-16-metil-1,4- -pregnadién-17alfa,21 -diol-3,20-díon-21 - -retinoát A. (I) 350 mg (1 mmöl) N-retinoil-imidazol és 392 mg (1 mmól) 9 alfa-fluor-16 alfa- metil-1,4- -pregnadién-11-béta, 17alfa,21-triói-3,20-dion-25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénáram-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
