176714. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3-karbonsav-származékok dimetilszulfoxiddal képezett adduktjainak előállítására
3 176714 4 szulfoxidos adduktot képezünk. Az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület nátriumsója dimetilszulfoxiddal könnyen kristályosodó adduktot képez, a szennyező bomlástermékek azonban ezzel a reagenssel nem képeznek adduktot. A kialakított dimetilszufloxid-adduktok igen tiszta és rendkívül stabil vegyületek, így igen hosszú időn át tárolhatók bomlás veszélye nélkül. A találmány szerint előállított, nagy tisztaságú új adduktokból kívánt esetben víztartalmú folyékony közeggel végzett kezeléssel felszabadíthatjuk az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület nátriumsóját. Ezeket a nátriumsókat rendkívül tiszta állapotban kapjuk. A (II) általános képletű új adduktokat a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület nátriumsóját — előnyösen egy szennyezett nátriumsót — dimetilszulfoxiddal kezeljük. E műveletben szelektíven az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület nátriumsójának dimetilszulfoxiddal képezett adduktja képződik, amely kristályos formában kiválik a reakcióelegyből. Eljárhatunk például úgy is, hogy az „A” vegyület vagy a „B” vegyület szennyezett nátriumsóját dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony közegben oldjuk vagy ilyen közeggel hozzuk érintkezésbe, majd a kivált kristályos adduktot ismert módon elkülönítjük a reakcióelegyből. A kristályos adduktot rendkívül tiszta állapotban kapjuk. Dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony közegként tiszta dimetilszulfoxidot, illetve dimetilszulfoxid szerves oldószerekkel, például alkoholokkal (így metanollal, etanollal vagy izopropanollal), acetonitrillel, acetonnal vagy szénhidrogénekkel (így benzollal, toluollal vagy hexánnal) készített elegyeit használhatjuk fel. A dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony közeghez vizet is adhatunk. Különösen előnyösen használhatjuk fel a dimetilszulfoxid alkoholokkal képezett elegyeit. A dimetilszulfoxidos adduktok kialakítása szempontjából a reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező, a reakciót azonban előnyösen szobahőmérsékleten (5—20° C) és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ha a reakciót 60 °C-nál magasabb hőmérsékleten végezzük, az „A” vegyület nátriumsója, illetve a „B” vegyület nátriumsója bomlást szenvedhet, következésképpen csökken a dimetilszulfoxiddal képezett addukt hozama, míg szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleteken a dimetilszulfoxidos addukt csak nehezen alakítható ki. A reakció rendszerint 24 órán belül lezajlik, az addukt kialakítása általában 1-2 órát igényel. Az „A” vegyület, illetve a „B” vegyület nátriumsóját magában a dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony közegben is kialakíthatjuk. Eljárhatunk például úgy, hogy az „A” vegyületet vagy a „B” vegyületet, illetve e vegyületek ammonium- vagy aminsóit dimetilszulfoxidot tartalmazó folyékony közegben reagáltatjuk nátriummal vagy egy nátríum-vegyülettel. A reakció során az „A” vegyület vagy a „B” vegyület nátriumsójának dimetiiszulfoxiddal képezett adduktja kristályos formában válik ki az elegyből. Az aminsók közül példaként a trietilaminnal, tri-n-butil-aminnal, dibenzilaminnal, N-benzil-ß-fenetil-ammnal, 1-efenaminnal, N,N’-dibenzil-etiléndiaminnal, prokainnal, dehidro-abietil-etiléndiaminnal és argininnel képezett sókat említjük meg. Nátriumvegyületként például nátriumhidroxidot, nátriumkarbonátot, nátrium-hidrogénkarbonátot, nátrium-acetátot, nátrium-2-etil-hexanoátot, nátriummetoxidot, nátriumetoxidot, nátriumfenoxidet, nátrium-tiocianátot, acetil-acetonáto-nátriumot és hasonlókat alkalmazhatunk. Különösen előnyösen használhatjuk fel a szerves karbonsavak, így a 2-etil-hexánkarbonsav nátriumsóját. A dimetilszulfoxiddal képezett addukt oldatát egyes esetekben az addukt elbontása előtt megfelelő pH-értékre állíthatjuk be. A pH beállítására általában a korábban felsorolt nátriumvegyületeket használjuk fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az A. példában a kiindulási anyag előállítását közöljük. A példákban feltüntetett tisztasági értékeket (súly%) nagyteljesítményű folyadékkromatográfiás módszenei határoztuk meg. A. példa 1. lépés: N-(4-Hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboniloxi)-szukcinimid előállítása 47.5 kg dimetilformamid és 4,7 g piridin elegyéhez 2,8 kg 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsavat és 2,2 kg N-hidroxi-szukcinimidet adunk. A reakcióelegybe keverés közben, szobahőmérsékleten 2,1 kg tionilkloridot csepegtetünk, majd az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A kivált kristályokat leszűrjük, acetonnal mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. 4,3 kg 97%-os tisztaságú N-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboniloxi)-szukcinimidet kapunk. 2. lépés: 6-[D( )-cr-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3- -karboxamido)-fenilacetamido]-penam-3- -karbonsav-nátriumsó előállítása 2.5 kg trietilanún 18,0 kg dimetilszulfoxiddal készített oldatához 5,0 kg ampicillin-trihidrátöt és 3,45 kg N-(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboniloxi)-szukcinimidet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük, majd az elegybe 64 kg acetont öntünk. A kivált fehér, kristályos anyagot leszűijük, acetonnal mossuk, végül csökkentett nyomáson szárítjuk. 6-[D(-)-a<4-Hidroxi-l ,5-naftiridin-3-karboxamido)-fenilacetamido]- penam-3-karbonsav-trietilaminsót kapunk. A kapott trietilaminsót szobahőmérsékleten, keverés közben, 30 perc alatt 7,8 kg dimetilszulfoxid és 2-etil-hexán-karbonsav-nátriumsót tartalmazó 2,4 kg metanol elegyében oldjuk, a reakcióelegybe ezután 94 kg acetont töltünk. A kivált fehér, kristályos terméket leszűijük és acetonnal mossuk. A kapott nedves szűrőlepényt 16 kg metanolban oldjuk, az oldhatatlan anyagot celiten kiszűijük, és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
