176712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfono-acil-prolinok előállítására
7 176712 8 szüljük, és liofilizáljuk. A liofilizátumként kapott l{foszfonoacetil)-L-ptolin-lítiumsó súlya 1,219 g (93%). 3. példa 1 •( 1 -Oxo-3 -foszfonopropil)-L-prolin a) 3-[Bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-propionsav-metilészter 21 g triallilfoszflt (0,01 mól) és 16,7 g (0,01 mól) metil-3-brómpropionát keverékét 6 óra hosszat 110°-on keverjük, és közben a reakciókeveréken át nitrogénáramot buborékoltatunk át. A reakciókeveréket vákuumban desztillálva főfrakcióként 8,4 g (44%) 3-[bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-propionsav-metilésztert kapunk. Forráspontja 0,05 Torr nyomáson 124—130°. b ) 3-[ Bisz(2-rropeniloxi)-foszfinil]-propionsav Az a) szakasz szerint előállított 4,2 g (0,016 mól) metilésztert 18 ml káliumhidroxid-oldattal 18 óra hosszat keveijük. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk, a vizes réteget tömény sósavval megsavanyítjuk, nátriumkloriddal telítjük, és etilacetáltal extraháljuk. A savas kivonatot vízmentes nátriumszulfaton szárítva és bepárolva, víztiszta olajként 3,4 g (85%) 3-[bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-propionsavat kapunk. c) 1 -/3-[ Bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-1 -o x opropil/- L-prolin-terc-butilészter 3,4 g (0,014 mól) 3-[bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-propionsavat 75 ml acetonitrilben oldunk, és a reakciókeveréket jégfürdőben szárítófeltét alatt keverjük, majd 2,26 g (0,014 mól) l,l’-karbonil-diimidazol 25 ml acetonitrillel készült oldatát adjuk hozzá, és 1 óra hosszat tovább keveijük. Ezután 2,38 g (0,014 mól) L-prolin-terc-butilésztert adunk hozzá, a jégfürdőt eltávolítjuk, és a keverést éjjelen át tovább folytatjuk. A kapott oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, 5%-os káliumhidrogénszulfát-oldattal, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Sűrűnfolyó maradékként 4,2 g (77%) l-/3-[bisz(2-propeniloxi)-foszfmil]-l-oxopropil/-L-prolin-terc-butilésztert kapunk. d) 1 -(1 -Oxo-3-foszfonopropil)-L-prolin-terc-butilészter 80 mg 5%-os palládium-báriumszulfát katalizátort 30 ml víz és 30 ml ecetsav elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenziót atmoszférikus nyomáson hidrogénnel telítjük, majd a c) szakasz szerint előállított 3,0 g (0,008 mól) prolinésztert 40 ml metanollal készült oldatát adjuk hozzá, és a reakciókeveréket éjjelen át hidrogénezzük. A gáztérfogat teljes változása 340 ml. A reakciókeveréket celiten szűrjük, a szüredéket vákuumban bepároljuk, mire sűrűn folyó olajat kapunk. Ezt az olajat etilacetáttal eldörzsölve 460 ml (19%) kristályos 1 -( 1 - oxo-3-foszfonopropil)-L-prolin-terc-butilésztert kapunk. Olvadáspontja 157—158°. e) 1 -( 1 -Oxo-3-foszfonopropil)-L-prolin A d) szakasz szerint előállított 460 mg (0,0015 mól) terc-butilésztert 15 ml trifluorecetsav és 1,5 ml anizol keverékében feloldjuk, és az oldatot 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot vízben oldjuk, és dietiléterrel mossuk. A 18 ml-nyi vizes réteget liofilizálva, amorf szilárd termékként kvantitatív kitermeléssel 395 mg l-(l-oxo-3-foszfonopropil)-L-prolint kapunk. 4. példa l-[-(Etoxihidroxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin a) Etil-(klóretoxi-foszfinil)-acetát 11,2 g (0,05 mól) etil-(dietoxi-foszfinil)-acetát és 10,5 g (0,05 mól) foszforpentaklorid keverékét 200 ml benzolban oldjuk, és az oldatot visszafolytás közben éjjelen át forraljuk. Az oldószert vákuumban ledesztillálva, maradékként 11,5 g sárga, olajos etil-(etoxiklór-foszfinil)-acetátot kapunk. b) |Etoxi-[(fenilmetil)-oxi]-foszfínil/-ecetsav-etilészter Az a) szakaszban kapott olajat 100 ml dietiléterben oldjuk, és 7,7 ml (0,055 mól) trietilamin és 6,0 ml (0,056 mól) benzüaíkohol 100 ml dietiléterrel készült oldatához adjuk hozzá. A reakciókeveréket éjjelen át keveijük, majd vízzel és nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott olajat desztillálva, főfrakcióként 7,0 g (49%) /etoxi-{(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-ecetsavas etilésztert kapunk. Forráspontja 0,04 Torr nyomáson 126—140°. c) /Etoxi-[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-ecetsav A b) szakasz szerint előállított 5,0 g (0,0175 mól) észtert 19,2 ml, n káliumhidroxi-oldattal éjjelen át keveijük, majd dietiléterrel extraháljuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A savas kivonatokat nátriumklorid-oldattal mosva, nátriumszulfáton szárítva és bepárolva, olajos maradékként 5,1 g (91%) jetoxi-[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-ecetsavat kapunk. d) |/[Etoxi-(femlmetü)-oxi]-foszfinil/-acetill-L-prolin-fenilmetilészter 3,74 g (0,0155 mól) L-prolin-fenilmetilészter-hidrokloridot 35 ml kloroformban 0°-on oldunk, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
