176712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfono-acil-prolinok előállítására
9 176712 10 1,58 g (0,0155 mól) trietilaminnal reagáltatjuk. Ezután dietilétert adunk hozzá, és a keletkezett szuszpenziót szűréssel elválasztjuk. A szüredéket vákuumban bepárolva, maradékként 3,1 g (95%) olajat kapunk. 100 ml acetonirilben 0°-on 4,0 g (0,0155 mól) |etoxi-[(fenilmetil)-oxi]-foszfinil|-ecetsavat feloldunk, az oldathoz hozzáadunk 2,5 g (0,0155 mól) l.l’-karbonil-diimidazolt, és 1 óra hosszat keverjük. A fenti olajat 30 ml acetonitrilben oldva, hozzáadjuk a reakciókeverékhez, és éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, 5%-os káliumhidrogénszulfát-oldattal, telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott maradékot 250 g kovasavgélen kromatografáljuk, és eluálószerként etilacetátot, majd hexán és etilacetát elegyét használjuk. Főfrakcióként 2,7 mg (40%) l-|/[etoxi-(fenilmetil)-oxi]-foszfinil/-acetil |-L-prolin-fenilmetilésztert kapunk. Rf értéke: 0,25 (kovasavgélen, etilacetáttal). e) 1 -[(Etoxihidroxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin 60 mg, 10%-os palládium-szén katalizátort 50 ml metanolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót hidrogénnel telítjük, majd a d) szakasz szerint előállított 2,0 g (0,0045 mól) észter 100 ml metanollal készült oldatát hozzáadjuk, és a reakciókeveréket 3 óra hosszat keverjük. A hidrogénfelvétel mennyisége 195 ml (0,0085 mól). Ezután a reakciókeveréket celiten szűrjük, a szüredéket bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk. Az oldatot mikropórusos szűrőtégelyen szűrve és liofllizálva és fiolákba töltve, rendkívül higroszkópos fehér habként 0,9 g (75%) l-{(etoxihidroxi-foszfinil)-acetil]-L-prolint kapunk. 5. példa l-[(Dimetoxi-foszfmil)-acetil]-L-prolin a) (Dimetoxi-foszfmil)-ecetsav 18,2 g (0,1 mól) dimetoxi-foszfinil-ecetsav-metilészter és 100 ml (0,1 mól), n nátriumhidroxid-oldat keverékét szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd a reakciókeveréket 200 ml AG50W—X2 kationcserélő gyantára öntjük, és kétszer desztillált vízzel eluáljuk. A savas frakciókat egyesítve, vákuumban bepároljuk. A maradékot diklórmetánban oldjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, mire kvantitatív kitermeléssel 16,8 g (dimetoxi-foszfinil)-ecetsavat kapunk. b) 1 -{(Dimetoxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin-fenilmetilészter 6,72 g (0,04 mól) (dimetoxi-foszfinil)-ecetsav és 6,49 g (0,04 mól) 1,1 ’-karbonil-diimidazol 250 ml vízmentes acetonitríllel készült oldatát egy óra hosszat 0°-on keverjük, majd hozzáadjuk 8,16 g (0,04 mól) L-prolin-fenilmetilészter 10 ml vízmentes acetonitriílel készült oldatát, a reakciókeveréket egy óra hosszat 0°-on keverjük, majd éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakciókeveréket ezután vákuumban bepároljuk, a kapott maradékot etilacetátban oldjuk, és 5%-os káliumhidrogénszulfát-oldattal és 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az etilacetátos réteget vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 1000 ml kovasavgélen kromatografáljuk, és 1. etilacetáttal 2. 2% metanolt tartalmazó etilacetáttal és 3. 5% metanolt tartalmazó etilacetáttal eluálva 12 g l-[(dimetoxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin-fenilmetilésztert kapunk. Vékonyrétegkromatogramja kovasavgélen, 10% metanolt tartalmazó etilacetáttal futtatva, Rf = 0,2 értéket mutat, ultraibolya megvilágításban. c) 1 -[(Dimetoxi-foszfinil)-acetil]-L-prolin 3,55 g (0,01 mól) l-[(dimetoxi-foszfinil)-aceti!]-L-prolin-fenilmetilészter és 350 g 10%-os palládium-szén keverékét 200 ml vízmentes etanolban szuszpendálva, hidrogén atmoszférában 225 ml hidrogén felvételéig keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer desztillált vízben feloldjuk, és az oldatot 20 ml AG50W-X2 kationcserélő gyantán átszűrjük. A savas frakciókat egyesítve, mikropórusos szűrőtégelyen szűrve és lioftlizálva, üveges termékként 2,3 g l-[(dimetoxi-foszfin:')-acetil]-L-prolint kapunk 6. példa 1 -( 1 -Oxo-2-foszfonopropil)-L-prolin a) 2-(Dietoxi-foszfinil)-propionsav-etilészter 83 g (0,5 mól) trietilfoszfitot 140°-on melegítünk, és 90 perc alatt hozzácsepegtetve 90,5 g (0,5 mól) 2-brómpropionsav-etilésztert, reagáltatjuk. Amint etilbromid desztillál le, a reakciókeverék hőmérséklete fokozatosan 160°-ra emelkedik. A hozzáadás befejezése után a hőmérsékletet 190°-ra emeljük, és a reakciókeveréket további 45 percig 190°-on melegítjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban desztillálva, 105 g 2-(dietoxi-foszfinil)-propionsav-etilésztert kapunk. Forráspontja 2 forr nyomáson 105-110°. b) 2-Foszfonopropionsav 15 g (0,63 mól) 2-(dietoxi-foszfinil)-propionsav-etilészter és 150 ml 6n sósav keverékét 2,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakciólombikot Dean-Stark feltéttel szereljük fel, és további 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepárolva kvantitatív kitermelései 2-foszfonopropionsavat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
