176712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfono-acil-prolinok előállítására
5 176712 6 A gyógyszerkészítményt előnyösen szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán vagy intraperitoneálisan adhatjuk be, de testsúly-kilogrammonként és naponként 10-1000 mg adagmennyiségben perorálisan is beadhatjuk. Az I általános képletű vegyületet vagy vegyületeket a perorális beadás céljára tabletták, kapszulák, vagy elixírek alakjában készíthetjük el. Parenterális alkalmazásra steril oldatokat vagy szuszpenziókat használhatunk. Az I általános képletű vegyület vagy vegyületek 100 500 mg mennyiségét fiziológiailag elfogadható vivőanyaggal, kötőanyaggal, töltőanyaggal, tartósító-, stabilizáló-, ízesítőszerekkel stb. keverhetjük, és az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlat szokásos adagegységeiként készíthetjük el. A hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a fent említett intervallum határai között legyen. A következő példák a találmányt közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 1 -(Foszfono-acetil)-L-prolin a) [ Bisz(2-propeniloxi)-foszfmil ]-ecetsav-metilészter 20,2 g (0,01 mól) triallil-foszfit és 14,4 g (0,01 mól) metilbrómacetát keverékét 110°-on 2.5 óra hosszat lassú nitrogénáramban melegítjük. Ezután a reakciókeveréket vákuumban desztilláljuk, és a 0,05 Torr nyomáson 95 és 102° között átdesztilláló frakciót összegyűjtve, összesen 9,0 g ( 3 87c) [bisz(2-propenil-oxi)-foszfinil]-ecetsav-metilésztert kapunk. b) [Bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-e cetsav Az a) szakasz szerint előállított 9,0 g (0,038 mól) észtert 40 ml, n káliumhidroxid-oldatban feloldjuk, és éjjelen át állni hagyjuk. A reakciókeveréket dietiléterrel extraháljuk, a vizes réteget megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A savas kivonatokat sóoldattal mosva, magnéziumszulfáton szárítva és vákuumban bepárolva, maradékként sűrűnfolyó olajat kapunk. A keletkezett [bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-e cetsav súlya 7,1 g (85%). c) [Bisz(2-propeniloxi)-foszfmil-acetil-L-prolin-terc-butilészter 7,0 g (0,032 mól) [bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-ecetsavat 200 ml acetonitrilben oldunk, és az oldatot jégfürdőben szárítócső alatt keverjük, majd 5.5 g (0,032 mól) l.l’-karbonil-diimidazol hozzáadása után 45 percig tovább keverjük. Ezután 5,5 g (0,032 mól) L-propil-terc-butilésztert adunk hozzá, a jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket éjjelen át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot etilacetátban oldjuk, 5%-os káliumhidrogénszulfát-oldattal, majd telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül nátriumkloridos vízzel mossuk. Magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva sűrűnfolyó folyadékként 10,7 g (89%) [bisz(2-propeniloxi)-foszfinil]-acetil-L-prolin-terc-butilésztert kapunk. A termék lényegileg tiszta, amint azt vékonyrétegkromatográfiával megállapítottuk (Rf értéke 0,35, kovasavgélen, etilacetáttal, több, nyomokban jelenlevő szennyezést mutat). d) 1 -(Foszfonoacetil)-L-prolin-terc-butilészter 75 ml víz és 75 ml ecetsav elegyében szuszpendálunk 200 g 5%-os palládium-báriumszulfátot, és a szuszpenziót atmoszférikus nyomású hidrogénnel telítjük. A c) szakasz szerint előállított 10,7 g (0,028 mól) prolinésztert 150 ml metanolban oldva hozzáadjuk, és a reakciókeveréket éjjelen át hidrogénezzük. A gáztérfogat teljes változása -700 ml. A reakciókeveréket celiten megszűrjük, és a szüredéket vákuumban bepárolva sűrűnfolyó maradékot kapunk. A maradékot etilacetáttal eldörzsölve, fehér szilárd termék válik ki, ezt szűréssel elválasztva és etilacetáttal mosva, 5,4 g (64%) l-(foszfonoacetil)-L-prolin-terc-butilésztert kapunk. Olvadáspontja 130° (élénk habzás közben bomlik). A terméket vékonyrétegkromatográfiával vizsgálva, homogénnek találtuk. Rf értéke 0,45, kovasavgélen, 3:1:1 arányú n-butanol-ecetsav-víz eleggyel. e) l-(Foszfonoacetil)-L-prolin A d) szakasz szerint előállított 1,2 g (0,0041 mól) terc-butilésztert 36 ml trifluorecetsav és 4 ml anizol keverékében oldjuk, és az oldatot 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, és a vizes oldatot dietiléterrel mossuk. Ezután a vizes oldat kétharmad részét liofilizáljuk, mire fehér szilárd termék alakjában 480 mg (74%) l-(foszfonoacetil)-L-prolint kapunk, ezt nitrogén atmoszférában fiolákba töltjük. Elemi összetétel (C7Hi2N06P képlet alapján): Számított: C = 35.45%, FI = 5,10%, N = 5,91%, P = 13,06% Talált: C = 35,84%, H = 5,47%, N = 6,14%, 40 -on állandó súlyig szárítva: Talált: C =38,11%, H =5,61%, N = 6,81%. A terméket nem lehet tökéletesen megszárítani bomlás nélkül. 2. példa 1 -(F oszfonoacetil)-L-prolin-lítiumsó 1,184 g (0,005 mól) l-(foszfonoacetil)-L-prolin 90 ml kétszer desztillált vízzel készült oldatának pH-ját 148 ml 0,1 n litriumhidroxid oldattal 9,2-re állítjuk be. A keletkezett oldatot szűrőtégelyen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
