176712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfono-acil-prolinok előállítására
3 176712 4 két például katalitikus hidrogénezéssel, például palládium-szénnel vagy palládium-báriumszulfáttal szokásos módszerek alkalmazásával hidrogénatommá alakíthatjuk. Ha R4 könnyen eltávolítható észtercsoportot, például terc-butilcsoportot jelent, akkor az észtert trifluorecetsawal és anizollal reagáltatva, a szabad savat kapjuk, azaz a keletkezett vegyidet képletében R4 hidrogénatomot jelent. A savakat fémhidroxidokkal — például vizes oldatban - szokásos módon reagáltatva fémsókat, például alkálifémsókat kapunk. A prolin-észtereket sokféleképpen, bármely olyan ismert észterezési eljárással előállíthatjuk, amelyben egy R40H általános képletü 1-6 szénatomos alkanolt vagy fenil-(l—2 szénatomos)-alkanolt használunk (különösen peptid-szintézisekben), amint a 4 046 889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, a J. Org. Chem., 28, 176 (1963), Pettit, Synthetic Peptides, 3. kötet [Academic Press (1975) 17—24. old.], Bodanszky és munkatársai, Peptide Synthesis (2. kiadás, Wiley and Sons, 1976, 49—56. old,), Greenstein és munkatársai, Chemistry of the Amino Acids (2. kötet, Wiley and Sons, 1961, 782) J. Chromatogr., 44, 269 (1969) és az ezekben idézett szakirodalmi források ismertetik. Előnyösek azok a vegyületek, amelyekben a molekula prolinrésze L-alakban van. Ha R3 hidrogéntől eltérő jelentésű, akkor a hozzá kapcsolódó szénatom aszimmetrikus, és így a vegyület sztereoizomer alakban vagy ezek racém keverékeiként fordulhat elő. Az L-izomer alak itt szintén előnyös. A II általános képletű kiindulási anyagokat különböző módszerekkel állíthatjuk elő. Abban az esetben például, ha Rí és R2 1-6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy a fenilmetil-csoport kivételével fenil-( 1 —2 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, akkor a II általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy trisz(2-propenilj-foszfitet a III általános képletű vegyület - ebben a képletben R5 1-6 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent — brómészterével reagáltathatjuk, mire IV általános képletű vegyületet kapunk, ezután ezt a vegyületet lúggal elszappanosítva a II általános képletű vegyület keletkezik. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, és R2 fenilmetil-csoportokat jelentenek, úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű vegyületet például forrásban levő vizes sósavval hidrolizálunk, és így olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rj, R2 és Rs hidrogénatomokat jelentenek. Az igy kapott vegyületet metanollal és hidrogénkloriddal reagáltatva, olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R! és R2 hidrogénatomokat és Rs metilcsoportot jelent. Az így kapott vegyületet például l-fenilmetil-3-(p-tolil)-triazinnal vagy a-diazotoluollal reagáltatva, olyan IV általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében R, és R2 fenilmetil-csoportot és R5 metilcsoportot jelent. Az így kapott vegyületet ezután a fent leírt módon II általános képletű vegyületté alakítjuk. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 fenilmetil-csoportot és R, 1—6 szénatomos alkil-, 2-6 szénatomos alkenilcsoportot vagy a fenilmetil-csoport kivételével fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében R! és R2 1—6 szénatomos alkil-, 2—6 szénatomos alkenil-, vagy fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoportot jelent, foszforpentakloriddal reagáltatjuk, hogy V általános képletű vegyületet kapjunk, ezt azután bázis, például trietil-amin vagy más hasonló bázis jelenlétében benzilalkohollJ reagáltatjuk, és így olyan IV általános képletű vegyület keletkezik, amelynek képletében R! 1-6 szénatomos alkil- 2-6 szénatomos alkenil- vagy fenil-(l-2 szénatomos)-alkilcsoportot és R2 fenilmetil-csoportot jelent. Az így kapott vegyületeket a fent leírt módon alakítjuk át II általános képletü vegyületekké. Azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí 1—6 szénatomos alkil-, fenil-(l —2 szénatomos)-alkiI-, vagy 2—6 szénatomos alkenilcsoportot és R2 szintén 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l—2 szénatomosj-alkil-, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportot, de az Rt csoporttól eltérő csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan IV általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, és R2 szénatomos alkilcsoportot jelent, foszforpentakloriddal reagáltatunk, hogy VI általános képletű vegyületet kapjunk. Az így keletkezett vegyületet bázis, például trietilamin, dimetilanilin vagy más hasonló bázis jelenlétében egymásután R,—OH, majd R2— OH általános képletü alkoholokkal reagáltatjuk, és így olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R, 1—6 szénatomos alkil-, feml-(i—2 szénatomos)-alkil-, vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoportot és R2 szintén 1-6 szénatomos alkil-, fenil-(l—2 szénatomosj-alkil-, vagy 2—6 szénatomos alkenil-csoportot, de az Rí csoporttól különböző csoportot jelent. Az így kapott vegyületeket a fent leírt módon alakítjuk át II általános képletű vegyületekké. További kísérleti részleteket a példákban ismertetünk. A találmány szerinti vegyületek gátolják az angiotenzint átalakító enzim működését, és vérnyomáscsökkentő szerekként, különösen az angiotenzin okozta magas vérnyomás csökkentésére használhatók. Ha az olyan gyógyszerkészítményt, amely a találmány szerinti egy vagy több angiotenzint átalakító enzim működését gátló szert tartalmazza, magas vémyomású emlősöknek beadjuk, akkor ez gátolja a renin—*angiotenzinogén—»angiotenzin I—»angiotenzin II folyamatokat, és így a magas vérnyomást csökkenti vagy enyhíti. A magas vérnyomás csökkentésére elegendőnek bizonyul, ha testsúly-kilogrammonként és naponként a találmány szerinti vegyületek 30—300 mg, előnyösen 10-100 mg/kg/nap mennyiségét egyetlen adagként vagy előnyösen 2-4 részre osztott adagként adjuk be. Az Engel módszere [Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 143, 483 (1973) ] szerint végrehajtott modell állatkísérletek értékes iránymutatóul szolgálnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
