176709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj triszubsztituált 1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
3 176709 4 R4 jelentése hidrogénatom vagy para-helyzetű hidroxil-csoport vagy acetoxi-csoport, Különösen hatékonyak azok a (II) általános képletű vegyületek, ahol 5 (1) Ri jelentése klóratom, R2, R3 és R4 jelentése hidrogénatom, (2) R! jelentése klóratom, R2. R3 és R4 jelentése hidrogénatom és R jelentése metil-cso- 10 port - ez a vegyület rendkívül hatékony centrális dopaminergiás anyag, amely például a Parkinson-kór kezelésére alkalmas, (3) R, jelentése klóratom, R, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése p-helyzetű hid- 15 roxil-csoport — ez a vegyület hatékony és specifikus perifériás dopaminergiás hatással rendelkezik, és kardiovaszkuláris szerként alkalmazható, (4) R, jelentése klóratom, R jelentése hidrogén- -0 atom, R2, R3 és R4 jelentése acetoxi-csoport, ahol R4 para-helyzetű. A találmány szerinti vegyületek egy negyedig, benzil-szubsztituenst is tartalmazhatnak például a 25 9-es helyzetben, ezek a vegyületek azonban nem különösebben előnyösek a biológiai alkalmazhatóságuk szempontjából. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 és R3 alkilén-láncot képez, és így metiléndioxi- 30 -csoportot tartalmaznak 7,8-as helyzetben, elsősorban intermedierként fontosak, ugyanúgy, mint az N-acil-származékok. Metiléndioxi-3-benzazepin-származékokat a 3 795 683 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás ismertet. 35 AZ (I) általános képletű szabad bázisok gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók lehetnek. Előnyös savak erre a célra például a következők: maleinsav, fumársav, benzoesav, aszkorbinsav, borostyánkősav, 40 biszmetilén-szalicilsav, metánszulfonsav, etándiszulfonsav, ecetsav, oxálsav, propionsav, borkősav, szalicilsav, citromsav, glukonsav, aszparaginsav, sztearinsav. palmitinsav, itakonsav, glikolsav, p-amino-benzoesav, glutaminsav, benzolszulfonsav, sósav, 45 hidrogénbromid, kénsav, ciklohexil-szulfaminsav, foszforsav és salétromsav. Néhány l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin előállítását a 3 393 192 és 4 011 319 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás, az 50 1 118 688 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és az 555 831 számú svájci szabadalmi leírás ismerteti. Az említett anterioritások azonban nem írnak le sem benz-triszubsztituált vegyületeket, sem pedig 6-szubsztituált vegyületeket, és nem ismertetik a 55 6-os helyzetű halogén-szubsztituáció előnyét. A 8,9-diszubsztituált vegyületek biológiai aktivitása viszonylag kisebb mértékű, mint a 7,8-diszubsztituált vegyületeké, amelyek a találmány szerinti vegyületek egy fontos alcsoportját képezik. 60 A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek diasztereoizomerek alakjában lehetnek jelen, amelyek d- és 1- optikai izomerekké rezolválhatók- A rezolválást célszerűen úgy végezhetjük, hogy optikailag aktív savakkal 65 képezett sóikat megfelelő oldószerekben frakcionált kristályosításnak vetjük alá. Ha másképpen nem jelezzük, a leírásban és az igénypontokban a találmány szerinti vegyületeken az izomereket is értjük, akár elkülönítjük őket, akár pedig keverékeik formájában vannak jelen. Az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket általában a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva állítjuk elő, ahol X jelentése hidroxi-csoport vagy annak funkciós származéka, Y jelentése két hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom vagy valamely kémiailag közömbös szubsztituens a fent megadottak szerint, R, jelentése halogénatom vagy trifluormetil-csoport, R2 és R3 jelentése kisszénatomszámú alkil-csoport vagy együttesen metilén- vagy etilén-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy egy vagy több kémiailag közömbös szubsztituens a fent megadottak szerint. A (III) általános képletű vegyületeket intramolekulárís ciklízációnak vetjük alá ciklizálószer jelenlétében. Ciklizálószerként például valamely erős savat, így kénsavat, kénsav/trifluorecetsav elegyet, polifoszforsavat, polifoszforsavésztert, metánszulfonsavat (metilénklorid jelenlétében) vagy brómhidrogént, vagy Lewis-savat, például bórtrifluoridot, alumíniumkloridot vagy ón(IV)kloridot alkalmazhatunk. A ciklizálószer karbóniumiont alakít ki az X szubsztituensből. „Kémiailag közömbös” szubsztituensen olyan csoportot értünk, amely a gyűrűzárási reakció körülményei között nem szenved változást, kivéve természetesen azt az esetet, ha ez a szándékunk. Ha például az R2 vagy R3 helyében metil-csoportot vagy R4 helyében metoxi-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyület gyűrűzárását 48%-os vizes hidrogénbromid-oldatban végezzük, az éterkötés elhasad, és a kívánt, hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű termékhez jutunk. Az R2 és R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű benzazepin-származékok előállítására a megfelelő, R2 és R3 helyében metil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületet 48%-os vizes hidrogén-bromid-oldatban ciklizáljuk, a reakcióelegy forráspontján, 2—4 órán át, és ekkor a gyűrűzárással egyidejűleg a metoxi-csoportok demetileződése is bekövetkezik. A (III) általános képletű, kiindulási vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy sztiroloxidot ekvimoláris mennyiségű 3,4-dialkoxi-fenetil-aminnal hevítünk, kívánt esetben közömbös szerves oldószer, például tetrahidrofurán jelenlétében. A hevítés célszerűen vízfürdőn vagy a reakcóelegy forráspontján történik 12-24 órán át. A reakcióhoz szükséges sztiroloxidot a megfelelően szubsztituált benzaldehid, nátriumhidrid és trimetil-szulfónium-jodid reakciójával kapott ilid-származékból állítjuk elő. A 3,4-dialkoxi-fenetil-aminok részben ismert vegyületek, részben pedig az alábbi helyeken ismertetett módszerekkel állíthatók elő: 3 211 792 számú, 3 869 474 számú és 3 804 839 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások, Chem. Abstr., 80, 95398. Az R, helyében brómatomot, R2 R3, R4 és R helyében kémiailag közömbös csoportokat tartalmazó vegyületeket meglepő módon kitűnő terme2
