176709. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj triszubsztituált 1-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-származékok előállítására
5 176709 6 léssel állíthatjuk elő a 6-os helyzetben történő közvetlen brómozással. A reakciót célszerűen két ekvivalens mennyiségű bróm alkalmazásával végezzük, oldószer, például ecetsav jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy környezeti hőmérsékleten. Az R, helyében brómatomot, R20- és R30- helyében 7,8-dimetoxi-csoportot, R és R4 helyében hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből a termelés 70—85%. A termék egy mól brómmal képezett komplex vegyület alakjában különül el a brómozási reakcióelegytől. A komplexben levő brómot metanol/aceton segítségével egyszerűen eltávolíthatjuk. A 6-os helyzetben brómatomot tartalmazó vegyületekből 6-klór- vagy 6-jód-vegyületek állíthatók elő a példákban bemutatott módon. A 6-os helyzetben brómozott vegyületből 6-lítium- vagy 6-magnéziumbromid-származék (Grignard-vegyület) is előállítható, és az így kapott intermediert különböző reagensekkel, például jóddal, halogénező szerekkel, így hexaklóretánnal, klórral, N-klór-szukcinimiddel, stb. reagáltathatjuk halogén szubsztituenseknek a 6-os helyzetbe történő bevitele céljából. Ez a reakció tulajdonképpen halogénatom halogénatomra cserélése fém szubsztituensen keresztül. A fenti módon előállított lítiumsók szintén a találmány részét képezik. Az R helyében hidroxi-etil-, kisszénatomszámú alkil- vagy alkenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket az R helyében hidrogénatomot tartalmazó megfelelő benzazepin-származékok alkilezésével állíthatjuk elő. Az alkilezést önmagában ismert módon végezhetjük, például etilénoxiddal, reakcióképes kisszénatomszámú alkilhalogeniddel, például alkilbromiddal vagy -kloriddal, vagy reakcióképes alkenilhalogeniddel, így allilbromiddal vagy allilkloriddal. Az R2 és/vagy R3 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, metoxi-csoporttal szubsztituált benzazepin-származékot közömbös oldószerben, például metanolban vagy acetonban, célszerűen forrásponton, bázikus kondenzálószer, így káliumhidroxid vagy káliumkarbonát jelenlétében reagáltatjuk az alkilezőszerrel. A kapott terméket ezután például bórtribromiddal, hidrogénbromiddal, bórtrikloriddal, vagy más éterhasító reagenssel kezeljük, és ilyen módon a szabad hidroxil-csoportot tartalmazó benzazepin-származékot kapjuk. Az R helyében metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket hangyasawal/formaldehiddel végzett reakció segítségével állíthatjuk elő az R helyében hidrogénatomot tartalmazó, metoxi-szubsztituált benzazepinekből. A kapott terméket bórtribromiddal kezelve a megfelelő, hidroxil-csoportot tartalmazó benzazepin-származékhoz jutunk. Az R! vagy R2 helyében alkanoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 3-benzil-dihidroxi-3- -benzazepin-származékot (amelyet a hidroxi-benzazepin benzilbromiddal káliumkarbonát jelenlétében végzett N*benzilezésével kapunk) a megfelelő alkánsavanhidriddel vagy -kloriddal, például ecetsavanhidriddel kezeljük, majd az így kapott, alkanoiloxi-csoporttal szubsztituált benzazepint palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, s a védőcsoportként alkalmazott benzil-csoportot ilyen módon eltávolítjuk. A dialkanoiloxi-származékokat, például a fontos 7,8-diacetoxi-vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a 6-halogén-7,8-dihidroxi-l-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin- hidrobromidot trifluorecetsav jelenlétében, környezeti hőmérsékleten savanhidriddel vagy savhalogeniddel közvetlenül O-acilezzük. Az N- vagy 3-(kisszénatomszámú alkil)- dihidroxi-származékokat célszerűen a metiléndioxi-származék N-acilezésével, és a metiléndioxi-csoport azt követő hasításával állítjuk elő. A dihidroxi-vegyületek közvetlen N-acilezésnek is alávethetők, önmagukban ismert, szabályozott reakciókörülmények között. Amint azt a kiviteli példák szemléltetik, az esetleges O-acilezés enyhe hidrolizáló kezelést tehet szükségessé. Az (I) általános képletű vegyületeket tehát úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol X jelentése hidroxil-csoport vagy funkciós származéka, Y jelentése két hidrogénatom, R, R,, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, ciklizálószer jelenlétében ciklizálunk, és kívánt esetben az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet az R helyében benzil-, hidroxi-etil, 1—5 szénatomos alkil-, 3-5 szénatomos alkenil-, adott esetben halogénezett 1-3 szénatomos alkanoil-, furil-metil-, tienil-metih, benzoil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, ahol R jelentésében a fenil-gyűrű adott esetben szubsztituenst hordoz, R!, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, és/vagy az oxigén- és/vagy nitrogénatomokat védő csoportokat célszerűen bróinhidrogénnel, bórtrikloriddal vagy bórtribromiddal eltávolítjuk, és/vagy a kapott terméket 0- vagy N-acilezzük vagy alkilezzük és/vagy savaddíciós sóvá alakítjuk. Az (I) általános képletű vegyületek stimulálják a perifériás dopamin-receptorokat így például növelik a véráramlást a vesében, és ennek eredményeként vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A vegyieteknek ezt a vesénél tapasztalható értágító hatását kutyán vizsgáltuk érzéstelenítés mellett. A vizsgálat során a vegyületet növekvő dózisban adtuk be infúzióval normotenzív kutyáknak. A kezdő dózis 0,1 mikrogramm/kg/perc, a maximális dózis pedig 810 mikrogramm/kg/perc volt, és az infúzió egy-egy alkalommal 5 percig tartott. A következő paramétereket mértük: véráramlás a vese-artériában, véráramlás a bél-artériában, artériás vérnyomás és pulzusszám. Az eredményeket a gyógyszer beadása előtti kontrolitól számított maximális reagálás idejére vonatkozó százalékos változásként (növekedés vagy csökkenés) adjuk meg. Ahhoz, hogy a hatás szignifikáns legyen, a vese-véráramlás növekedésének és a veseér ellenállása csökkenésének közelítőleg 10%-osnak vagy ennél nagyobbnak kell lennie. A veseér ellenállására gyakorolt hatás a vese véráramlásának és az artériás vérnyomásnak a változásából számítható ki. A hatásmechanizmus igazolására ellenőriztünk néhány (I) általános képletű veseér-tágitó hatású vegyületet a bulbokapnin blokkolása alapján. A bulbokapnin, mint ismeretes, hatékonyan blokkolja a vesében található dopamin-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
