176707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol-izomerek előállitására
3 176707 4 A találmány szerinti eljárással pontosabban olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben a 3-as és 16-os helyzetű hidrogénatom egymáshoz viszonyítva cisz- vagy transz-konfigurációban helyezkedik el. A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű vegyületek közül a következőket említjük meg: (1) A (3al6a)-(±)-14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol A izomerje. E vegyület deuteropiridinben felvett NMR-spektrumában a 14-es helyzetű hidrogénatomra jellemző vonal Ô = 5,90 ± 0,1 ppm-nél jelenik meg. (2) A (3/3,16a)-(±)-14,l 5-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol A izomerje. E vegyület deuteropiridinben felvett NMR-spektrumában a 14-es helyzetű hidrogénatomra jellemző vonal 5 = 6,26 ± 0,1 ppmnél jelenik meg. (3) A (3/3,16a)-(±)-14,15-dihidro-20,21 -dinor-eburnamenin-14-ol B izomerje. E vegyület deuteropiridinben felvett NMR-spektrumában a 14-es helyzetű hidrogénatomra jellemző vonal ő = 5,76 ± 0,1 ppm-nél jelenik meg. Az ismertetett ő-értékek a közeg savasságától függően kis mértékben változhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket és azok ásványi vagy szerves savakkal képezett sóit a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 20,21-dinor-eburnamenin-14(15H)-on izomert - ahol a hullámos vonal jelentése a fenti — vagy ásványi vagy szerves savval képezett addíciós sóját vegyes hidriddel, előnyösen nátrium-alumínium-dietil-hidriddel kezelve az (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, kívánt esetben a B izomer formájában vagy az A és B izomer elegyeként kapott (I) általános képletű terméket szervetlen bázissal kezelve A izomerré alakítjuk, és kívánt esetben az (I) általános képletű bázisokat ásványi vagy szerves savakkal reagáltatva addíciós sóikká alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületek redukciójával tehát az (I) általános képletű vegyületeket tiszta A vagy B epimerek vagy A/B epimer-elegyek formájában állíthatjuk elő. Az epimer-elegyekben az egyes epimerek részaránya széles határok között változhat. A reakcióközeg bázicitásának növelésével nő a kapott termékben az A epimer részaránya. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat optikaüag aktív vegyületek vagy racém elegyek formájában egyaránt felhasználhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a kiindulási anyagéval egyező sztereokémiái formában kapjuk. A (II) általános képletű vegyületeket ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sóik formájában is felhasználhatjuk. Ebben az esetben az (I) általános képletű vegyületeket — az alkalmazott reakciókörülményektől függően — szabad bázisok vagy sók formájában kapjuk. A találmány szerinti eljárást előnyösen a következő körülmények között hajtjuk végre: Redukálószerként hidrideket, előnyösen vegyes hidrideket, így lítium-alumínium-hidridet vagy nátrium-alumínium-dietil-hidridet alkalmazhatunk. A reakciót szerves oldószerben vagy oldószer-elegyben, például egy éterben (így etiléterben vagy tetrahidrofuránban) vagy egy aromás szénhidrogénben (például toluolban, benzolban vagy xilolban) hajthatjuk végre. A redukciót -20 °C-tól a reakcióközeg forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük. Amennyiben redukálószerként fémhidridet használunk fel, a képződött komplexből önmagukban ismert módszerekkel, vizes lúgoldat (például vizes nátriumhidroxid-oldat) felhasználásával azonnal felszabadítjuk az (I) általános képletű vegyületet. Az A/B epimer-elegy formájában kapott termékből kívánt esetben elkülöníthetjük az egyes izomereket. A sóképzést kívánt esetben az elkülönített izomer(ek) savas kezelésével hajthatjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy először az A/B epimer-elegyet kezeljük savval, majd az így kapott sókeverékből különítjük el a kívánt epimert vagy epimereket. Az A és B epimert önmagukban ismert módszerekkel, például kromatográfiás úton, közvetlen kristályosítással vagy kioldásos módszerrel (így toluollal, melegítés közben végzett kioldással) különíthetjük el az A/B epimer-elegyből. Az (I) általános képletű vegyületek A epimerjeit a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő B epimereket vagy A/B epimer-elegyeket szervetlen bázissal kezeljük. Az utóbbi reakciót előnyösen a következő körülmények között hajtjuk végre: Szervetlen bázisként előnyösen alkálifém-hidroxidokat, így nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot, vagy lítiumhidroxidot alkalmazunk, azonban egyéb reagenseket, például ammóniát vagy báriumhidroxidot is felhasználhatunk. A reakciót oldószeres, például alkoholos (így etanolos vagy metanolos) közegben hajthatjuk végre. A racém elegy formájában kapott (I) általános képletű vegyületekből önmagukban ismert rezolválási módszerekkel különíthetjük el az egyes optikailag aktív izomereket. Az (I) általános képletű vegyületek és ásványi vagy szerves savakkal képezett addíciós sóik értékes biológiai aktivitással rendelkeznek. E vegyületek elsősorban az oxigénellátást és az agyi vérellátást szabályozzák, pontosabban fokozzák az agyi véráramlást az agyi mikrocirkuláció helyén. Az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitására vonatkozó kísérleteket és azok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. 1. Akut toxicitás vizsgálata: A vegyületek akut toxicitását 20—22 g testsúlyú, előzetesen egy éjszakára kikötött egereken vizsgáltuk. Minden egyes kísérletsorozatba 10 hím és 10 nőstény egeret vontunk be. A hatóanyagot néhány csepp sósavat tartalmazó fiziológiás sóoldatban oldva, intravénás úton adtuk be az állatoknak, és egy héten át naponta feljegyeztük az állatok elhullását. A kapott adatokból J.T. Lichtfield és F. Wilcoxon módszerével [J. Pharm. Exp. Therap. 96, 99 (1949)] számítottuk ki a hatóanyag LD5 o-értékét. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
