176707. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14,15-dihidro-20,21-dinor-eburnamenin-14-ol-izomerek előállitására
5 176707 6 A fenti kísérletek alapján a 2. példa szerint előállított termék LD50 i.v. értéke hím egereken 70 mg/kg, nőstény egereken pedig 64 mg/kg. 2. Agyi véráramlás vizsgálata: 1. táblázat folytatása Dózis Az agyi véráramlásra Vizsgált mg/kg és a vérnyomásra 5 vegyidet i.v. kifejtett hatás A kísérleteket a Casella és munkatársai által kidolgozott [Arc. di Fisiologia 59, 182 (1959)] és Ludwig által módosított [Pflüger’s Arch. 259, 35 (1954)] termikus módszerrel végeztük. E módszer szerint a szövetek hővezetőképességének változásaiból következtetnek a véráramlás változásaira. A kísérleteket intravénásán adagolt kloralóz/uretán eleggyel altatott hím macskákon végeztük. Az agyi szövetek hővezetőképességének változásait az állatok koponyájába (a kemény agykéreg mellé) illesztett termisztorral mértük. Ezenkívül elektromos nyomásátadó készülékkel meghatároztuk az állatok vérnyomását is. Az észlelt eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Dózis Az agyi véráramlásra Vizsgált mg/kg és a vérnyomásra vegyület i.v. kifejtett hatás A 2. példa 2,5 10 percig tartó határozott szerint véráramlás-fokozódás, kapott amit enyhe vérnyomástermék csökkenés kísér 0,5 Enyhe agyi véráramlás-fokozódás, amit enyhe vérnyomásnövekedés kísér 0,1 Enyhe agyi véráramlásfokozódás a vérnyomás változása nélkül 10 Vinkamin 1,0 Mérsékelt, nem állandósuló agyi véráramlás-fokozódás, amit enyhe vérnyomáscsökkenés kísér 15 3. Kutyák vertebrális és femorális véráramlására gyakorolt hatás vizsgálata: A kísérleteket 10—13 kg testsúlyú mindkét 20 nembeli vadásztacskókon végeztük. A kutyákat kloralózzal altattuk, és az állatok mellkasát felnyitottuk. A vertebrális véráramlást (ml/perc) a jobb csigolya-artéria kezdőpontjába illesztett „Statham” típu- 25 sú elektromágneses nyomás- és áramlásmérővel mértük. Ugyanilyen módszerrel mértük a femorális véráramlást a jobb comb-artéria kezdőpontjánál. A kísérlet során az állatok vérnyomását és szívfrekvenciáját is regisztráltuk. 30 A vizsgált paramétereket a hatóanyag befecskendezése előtt és után egyaránt mértük, és kiszámítottuk a maximális százalékos változásokat. Az észlelt eredményeket a 2. táblázatban közöljük. A táblázatban ,,n” a végzett kísérletek számát 35 jelenti. 2. táblázat Százalékos eltérések Vizsgált Dózis --------------------------------------------------------------------------vegyület mg/kg Átlagos vérnyomás n Szívfrekvencia n Vertebrális véráramlás n Femorális véráramlás n A 2. példa 0,1-0,2 ± 2,8 4 8,2 ±3,5 4 15,2 ± 14 4 93,3 ±6,7 3 szerint 0,3 4,7 ± 1,1 12 8 ±3,0 12 27,2 ±11,9 10 44,7 ± 13,2 8 kapott termék Vinkamin 0,1-6,5 ± 6,5 2-10 ± 10 2 5 ±5 2 17 1 0,3-0,6 ± 1,4 5-15,2 ±4,3 5 1,0 ± 11,5 5-2,8 ± 2,8 4 A kísérletek eredményeiből megállapítható, hogy a 2. példa szerint kapott termék 0,1 mg/kg-os intravénás dózistól kezdődően fokozza a vertebrális véráramlást anélkül, hogy a vérnyomást és a szívfrekvenciát észrevehető mértékben befolyásolná. E vegyület a femorális véráramlást is fokozza. A 2. példa szerinti termékkel azonos dózisban adagolt vinkamin — miként a standard deviáció-értékek jelzik — szabálytalanul módosítja a vertebrális és femorális véráramlást, és ugyanakkor kis mértékben csökkenti a szívfrekvenciát. A felsorolt kísérleti adatok alapján az (I) általáéi) nos képletű racém vagy optikailag aktív vegyületek, továbbá gyógyászatiig alkalmazható ásványi vagy szerves savakkal képezett sóik gyógyszerként alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények hatóanyagaiként fel- 65 használható (I) általános képletű vegyületek közül 3
