176680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás feniletanolamin-észterek előállításárta
13 176680 14 3,15 ml (0,061 mól) bróm és 50 ml kloroform oldatát szobahőmérsékleten 19,5 g (0,061 mól) 3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon és 8,2 ml (0,061 mól) tercier butil-acetát 150 ml kloroformmal képezett, katalitikus mennyiségű (0,2 g) vízmentes alumíniumkloridot tartalmazó oldatához csepegtetjük keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az adagolás befejeződése után 75 g kromatografáló szilikagélt adunk hozzá és vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot száraz szilikagélt tartalmazó kromatografáló oszlop tetejére visszük fel (az oszlop 1 kg szilikagélt tartalmaz, melyet előzetesen 10 súly% víz hozzáadásával dezaktiváltunk, majd 10 súly% 5/95 tf-arányú etilacetát-toluol eleggyel egyensúlyba hoztunk). Az oszlop kifejlesztését 1,1 liter 5/95 térfogat-arányú etilacetát-toluol eleggyel végezzük el. Az oszlopot ezután 2 x 500 ml etilacetáttal eluáljuk és az összegyűjtött frakciókat vékonyrétegkromatográfiás úton követjük nyomon (szilikagél-lemezeken, előhívó szerként 50 tf%-os etilacetát-toluol elegyet alkalmazunk). Az utolsó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Olaj alakjában 14,2 g 2-bróm-3’,- 4’-bisz-(,-(pivaloiloxi)-acetofenont kapunk, mely gyorsan kristályosodik. Op.: 64—66 °C. A kiindulási fenilacetamid-származékot a következőképpen állítjuk elő: 100 g (0,61 mól) fenilecetsav-etilészter és 120 ml (1,86 mól) etiléndiamin elegyét gőzfürdőn 4 napon át melegítjük. Az etiléndiamin feleslegét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 500 ml vízben oldjuk és az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet bepárlásakor nyers N-(2-amino-etil)-2-fenilacetamidot kapunk, melyet tisztítás nélkül alakíthatunk tovább. 113,5 g (0,637 mól) N-(2-amino-etil)-2-fenil-acetamid oldatához 67,5 g (0,637 mól) benzaldehidet adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. Ezután részletekben 24,2 g nátriumbórhidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet további 1,5 órán át keveijük. A fölös mennyiségű nátriumbórhidridet ecetsav hozzáadásával megbontjuk. A reakcióelegyet 2 n nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával meglúgpsítjuk, majd 3 x 500 ml etilacetáttal extraháljuk.. Az extraktumokat 300 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szüljük. Az etilacetátos szűrletbe addig vezetünk sósavgázt, míg a pH 2 körüli értéket mutat. Az elegyet 0 °C-on 4 órán át állni hagyjuk, majd a kiváló csapadékot szűrjük. 46,2 g N-[2-(benzilamino> etil]-2-fenilacetamid-hidrokloridot kapunk, op.: 183—185 °C. A szabad bázist a hidrokloridból oly módon szabadítjuk fel, hogy 15 g hidroklorid 150 ml vízzel képezett oldatát szilárd nátriumkarbonáttal meglúgosítjuk. A vizes elegyet 3 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Lassan kristályosodó olaj alakjában 13,0 g N-[2-(benzilamino)-etil]-2-fenilacetamidot kapunk. 2. példa 2,0 g 2-|N-benzil-N-[2-(2-fenilacetamido)-etil] aminol-3’,4’-bisz- -(pivaloiloxi)-acetofenon és 20 ml 2-pro- 5 panol szuszpenzióját -10°C-ra hűtjük, majd két részletben 0,34 g nátriumbórhidrid 4 ml metanollal képezett diszperzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át — 10°C-on tartjuk, majd 150 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá és 1° 3 x 80 ml éterrel extraháljuk, végül az éteres extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,65 g l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2 - [ 2-(2-fenilacetamido)-N-benzil -etilaminoj-etanolt kapunk, melyet tisztítás nélkül 40 ml etanolban ol- 15 dunk. Az oldathoz 0,37 ml (0,0031 mól) benzilbromidot adunk és az elegyet 0,4 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk, 10 ml etanollal mossuk, 20 majd az etanolos mosófolyadékokkal egyesített reakció-oldatot bepároljuk. A maradékot néhány csepp etanolt tartalmazó éterrel mossuk. 1,2 g 1 - [3,4-bisz- -(pivaloiloxi>fenil]-2-[2-(2-fenilacetamido)-etilamino] etanol-hidrobromidot kapunk, op.: 25 110—115 °C. A termék az 1. példa szerint előállított vegyülettel azonos. 3. példa 30 0,68 g (0,002 mól) 3’,4’-bisz-(pivaloiloxi)-fenil-glioxál és 0,41 g (0,002 mól) N-(2-amino-2-metil-propil)-2-fenil-acetamid 15 ml metanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. A 35 reakcióelegyet keverés közben — 10°C-ra hűtjük és részletekben 0,23 g (0,003 mól) nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 45 percen át -10 °C-on keveijük. Ezután 100 ml nátriumklorid-oldatot adunk hozzá, majd 40 szobahőmérsékleten 3 x 60 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat 50 ml nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában 0,64 g l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[l,l-dimetil-2-(2-fenil-acetamido)- etil- 45 aminoj-etanolt kapunk. A nyert olajat 15 ml etanolban oldjuk, majd 148 jul (0,0012 mól) benzilbromid hozzáadása után 0,3 g 10%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 2 órán át hidrogénezzük. A 50 katalizátort leszűrjük, 5 ml etanollal mossuk, majd a mosó-folyadékkal egyesített szűrletet bepároljuk és a maradékot 300 ml éterrel 0 °C-on eldörzsöljük. 48%-os kitermeléssel l-[3,4-bisz-(pivaloiloxi)-fenil]-2-[ 1,1 -dimetil- 2-(2-fenilacetamido)-etilamino]-55 -etanol-hidrobromidot kapunk. A termői analitikai tisztaságú mintája vizes kristályosítás után 134— —136°C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált fenil-glioxál-származékot a következőképpen állítjuk elő: 60 2 g 2-bróm-3’,4,-bisz-(pivaloiloxi)-acetofenon és 10 ml dimetil-szulfoxid oldatát szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd jegesvízbe öntjük és 3 x 60 ml éterrel extraháljuk.. Az éteres oldatot 55 50 ml vízzel és 50 ml nátriumklorid-oldattal mosn
