176659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-3-klórmetil-cefem származékok előállítására
3 176659 4 nevezetesen azok, amelyek tienil- vagy furilcsoportot tartalmaznak, különösen könnyen halogéneződnek a heteroarilcsoporton a találmány szerinti eljárással kivitelezett reakciók során. Mint ahogyan a későbbiekben bemutatjuk, különleges elővigyázatossággal, halogén gátlószerek használatával, előnyösen alacsony hőmérséklet biztosításával együtt, a minimumra csökkentjük a kívánt reakció során fellépő együttes oldallánc-halogéneződést. Mivel a találmány szerinti eljárással előállított termék és az ebből előállított vegyületek oldalláncait gyakran lehasítjuk, majd a kapott alapésztereket újra-acilezzük, a lehetséges oldallánc-halogénezés nem csökkenti a találmány szerinti eljárás használhatóságát. Az eljárás különösen előnyös azért, mert a 7-alkoxi-csoport és a 3-klórmetil-csoport egyidejűleg, egyetlen lépésben alakul ki. A találmány szerinti eljárással előállított cefémek 7-alkoxi-szubsztituensét a reakció során használt primer alkoxid határozza meg. így például, ha litium-etoxidot használunk, 7-etoxi-3-klórmetil-cefémet kapunk. A találmány szerinti eljárás során használt kiindulási anyagokat, a 3-exometilén-cefámokat a 3 375 626 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban megadottak szerint állítjuk elő. A 7-amino- és a 7-acílamino-3-exometüén-cefámokat a megfelelő, 3-szubsztituált metilcsoportot, mint például aciloxi-metil-csoportot, aciltio-metil-csoportot vagy kvaterner ammónium-metil-csoportot tartalmazó cefalosporin-származék 2 és 7 közötti pH-n kivitelezett elektro-redukciójával állítjuk elő, a 3 792 995 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint. A jelen szabadalmi leírás során kiindulási anyagként használt exometilén-cefám kiindulási anyagokat másrészről előállíthatjuk Chauvette, R. R. és Pennington, P. A. eljárása szerint is [Journal of Organic Chemistry, 38, 2994 (1973)], amikor a 3-metilén-cefámokat cefalosporán sa vakból állítjuk elő oly módon, hogy a cefalosporánsavakat kén-nukleofilekkel, például tiokarbamiddal, tiobenzoesawal, kálium-etilxantáttal vagy nátrium-tioszulfáttal, reagáltatjuk, majd a megfelelő terméket, a 3- -(szubsztituált)-tiometil-cefém-származékokat vagy vizes etanolos Raney-nikkellel vagy hangyasavas-dimetil-formamidos cinkkel redukáljuk. Átalakíthatjuk a cefalosporánsav-származékokat 3-exometilén-cefámokká vizes reakcióelegyben kivitelezett króm(II) sókkal való kezeléssel is. A találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként használt 3-exometilén-cefám-szulfoxidot a megfelelő szulfídok ekvivalens menynyiségű metaklór-perbenzoesawal kivitelezett oxidációjával állítjuk elő. Annak ellenére, hogy a jelen szabadalmi leírásban ismertetett eljárás kivitelezésekor nem lényeges, hogy a reagenseket hogyan elegyítjük, előnyös, ha a bázist nem adjuk az exometilén-cefám kiindulási anyaghoz a halogénező-szer előtt. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti eljárás során használt bázisos anyagok a halogénezőszer távollétében reagálnak az exometilén-cefámmal, a reakcióhőmérséklettől függő mértékben, amikor dezacetoxi-metil-cefalosporinok keletkeznek. Ilyen reakciók ismertek a szerves kémiai irodalomban [Chauvette, R. R. és Pennington P. A., Journal of Organic Chemistry, 38, 2994 (1973)]. Amikor a bázisos anyagot és az exometilén-cefámot elegyítjük, előnyösen úgy járunk el, hogy vagy az elegyhez előzőleg hozzáadjuk a klórozószert, vagy közvetlenül az elegyítés után adagoljuk. A 3-exometilén-cefámokat általában úgy alakítjuk át 3-klórmetil-cefémekké, hogy a 3-exometilén-cefámot tartalmazó oldathoz keverés közben hozzáadjuk az 1—4 szénatomos primer alkohol alkálifémsójának és a terc-butil-hipokloritnak egy nem reakcióképes szerves oldószerrel készült elegyét. A találmány szerinti eljárás során végzett halogénező reakciót nagyszámú nem reakcióképes szerves oldószerrel végezhetjük. „Nem reakcióképes szerves oldószer” alatt olyan szerves oldószert értünk, amely a reakció körülményei között nem lép semmiféle reakcióba a reagensekkel, vagy a termékekkel. Előnyösen vízmentes aprotikus szerves oldószert használunk. Az általános hozzáférhető vízmentes oldószerek nyomnyi mennyiségű víztartalma nem okoz zavart, de általában előnyös, ha a találmány szerinti reakciót vízmentes reakcióelegyben végezzük. Oldószerként előnyösen például aromás szénhidrogéneket, mint például benzolt, klórbenzolt, toluolt, etilbenzolt vagy xilolt; halogénezett alifás szénhidrogéneket, mint például kloroformot, metilénkloridot, széntetrakloridot, 1, 2-diklóretánt (etilénkloridot), 1,1,2-triklóretánt vagy 1, l-dibróm-2-klóretánt; alifás nitrileket, mint például acetonitrilt vagy propionitrilt; észtereket, mint például etilacetátot vagy butilacetátot; étereket, mint például 1,4-dioxánt, tetrahidrofuránt, dietilétert, dimetoxietánt; amidokat, mint például N, N-dimetil-formamidot, N, N-dimetil-acetamidot vagy hexametil-foszfortriamidot használunk. Oldószerekként vagy oldószerelegyként előnyösen olyanokat használunk, amelyek fagyáspontja —10 C° alatt van. A találmány szerinti eljárás során legelőnyösebben a metilénkloridot, kloroformot, 1, 2-diklóretánt és a tetrahidrofuránt használhatjuk. Tetrahidrofurán a leginkább előnyös oldószer. A találmány szerinti eljárás során a konverziós reakcióhoz használt bázisos anyag előnyösen egy primer, 1—7 szénatomos alkohol alkálifémsója. Á „primer, 1—7 szénatomos alkohol alkálifémsója” alatt olyan vegyületeket értünk, mint például a primer 1-7 szénatomos alkoholok, mint például a metanol, etanol vagy n-propanol nátrium-, kálium- és litiumsója. Ilyen alkoxibázisok, amelyeket a jelen szabadalmi leírás reakciói során használhatunk, például a litium-metoxid, nátrium-metoxid, kálium-etoxid, litium-etoxid, nátrium-n-propoxid és a primer, 1—4 szénatomos alkoholok hasonló nátrium-, lítium- és káliumsói. A találmány szerinti eljárás során előnyösen a metanol vagy az etanol alkálifémsóit használjuk bázisként. Legelőnyösebben használhatjuk a litiumsókat, ezek közül is a litium-metoxidot. A találmány szerinti eljárás során kivitelezendő 7- -alkoxilezést és 3’-klórozást egy lépésben és úgy végezzük, hogy egy II általános képletű exometilén-cefámot 1—5 ekvivalens mennyiségű terc-butil-hipoklorit jelenlétében 1—5 ekvivalens mennyiségű primer, 1—4 szénatomos alkohol alkálifémsójával reagáltatunk. A reakciót előnyösen úgy végezzük, hogy ekvivalens mennyiségű exometilén-cefám kiindulási vegyü- Ietet 3 ekvivalens mennyiségű bázisos anyaggal és terc-butil-hipoklorittal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás értelmében a reakció5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
