176659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alkoxi-3-klórmetil-cefem származékok előállítására
5 176659 6 kát —80 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót előnyösen -80 C° és -20 C° közötti hőmérsékleten végezzük, de abban az esetben, ha a cefámszármazék oldallánca szintén klórozódhat, a reakciót előnyösen -40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. Ilyen halogén-reaktív C-7 oldallánc például a 2-tienil-acetamido-, 3-tienil-acetamido-, 2- -furil-acetamido- és más hasonló csoportok. Azon felül, hogy a találmány szerinti reakciót, ha a kiindulási vegyület ilyen halogén-reaktiv szubsztituenseket tartalmaz, alacsony hőmérsékleten végezzük, előnyösen hozzáadunk a reakcióelegyhez egy halogén-gátlószert, mielőtt az 0 C° fölötti hőmérsékletre melegedne. A halogén-gátlószert azért adjuk a hideg reakcióelegyhez, hogy gátoljuk a fölös mennyiségben jelenlévő brómozószert, ezzel megakadályozzuk, vagy lényegesen csökkentsük a nem kívánatos mellékreakciókat a fölös mennyiségű brómozószer és a kiindulási anyagokban vagy a 7-alkoxi-3-brómmetil-cefém végtermékek halogén-reaktiv oldalláncai között. A „halogén-gátlószer” kifejezést olyan reagensek jellemzésére használtuk az előzőekben, amelyek nem reagálnak a cefém kiindulási anyagokkal, sem a találmány szerinti eljárás során kapott cefém termékekkel, de reagálnak a halogénezőszerrel, amikor azok átalakulnak, vagy pontosabban, fölöslegben jelenlévő molekuláik nem fognak reagálni a reakció során keletkezett 3-halogénmetil-cefém-származékokkal. Halogén-gátlószerként a találmány szerinti eljárás során halogén-redukálószereket használunk, de adhatunk a reakcióelegyhez olyan más gátlószereket is, amelyekkel a fölös mennyiségű halogénezőszer reagál (ezzel gátoljuk a 3-klórmetil-cefém-termékekkel való további reakcióját). Halogén-gátlószerként előnyösen használhatunk di-(l—6 szénatomos alkilVszulfidokat, tri-(l— 6 szénatomos alkil)-foszfítokat, olefineket, acetiléneket, és más szerves halogén-reaktiv szereket. Hasonlóképpen előnyösen használhatjuk az ismert redukáló szervetlen sók, mint például a biszulfit, meta-biszulfit, tioszulfát vagy ditionit vizes oldatait is. A találmány szerinti eljárás során szulfid és foszfit halogén-gátlószerként használhatunk például dimetil-szulfidot, di-n-propil-szulfidot, diciklohexil-szulfídot, metil-etil-szulfidot, trimetil-foszfitot, trietil-foszfitot vagy tri-n-butil-foszfitot. Olefin és acetilén gátlószerként használhatunk például dietil-acetilén-dikarboxilátot; viniléterként például metil-vinilétert, etil-vinilétert, vagy más hasonló alkil-vinilétereket; vinilészterként használhatunk például vinilacetátot. Redukáló szervetlen sóként használhatunk például nátrium-biszulfitot, kálium-biszulfitot, nátrium-meta-biszulfitot, kálium-tio-szulfátot, nátrium-ditíonitot, vagy más hasonló redukáló sókat. A halogén-gátlószereket a klórozó-alkoxilező reakció teljes lezajlása után adjuk a reakcióelegyhez; a reakció lezajlását például összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával határozzuk meg. A gátlószert előnyösen akkor adjuk a reakcióelegyhez, amikor annak hőmérséklete még nem érte el a 0 C°-ot. Abban az esetben, ha az előzőekben ismertetett redukáló szervetlen sók vizes oldatait használjuk gátlószerként, adagolásuk a reakcióelegy feldolgozásának első lépését jelenti. Ugyanakkor, ha a reakcióhőmérséklet alacsonyabb mint -20 C°, az előzőekben ismertetett szerves halogén-gátlószereket a halogénező reakció kezdete előtt is hozzáadhatjuk a reakcióelegyhez. így például a 4’-metoxibenzil-7-(2-furil-acetamido)-7-metoxi-3- -klórmetil-3-cefém-4-karboxilátot úgy állíthatjuk elő, hogy egy ekvivalens mennyiségű 4’-metoxibenzil-7-(2- -furil-acetamido)-3-metilén-cefám-4-karboxilátot tetrahidrofuránnal készült oldatát hozzáadjuk 3 ekvivalens litium-metoxid, 3 ekvivalens terc-butil-hipoklorit és 3 ekvivalens trimetilfoszfit tetrahidrofuránnal készült, —60 C° hőmérsékletű elegyéhez. A trimetilfoszfit alacsony reakcióhőmérsékleten nem reagál a halogénezőszerrel, de amikor a metoxilezés és klórozás után a reakcióelegy hőmérséklete emelkedik, a trimetilfoszfit reagál az elegyben lévő fölös mennyiségű terc-butil-hipoklorittal. Abban az esetben, ha halogén-gátlószereket használunk, a 3-halogénmetil-cefémeket általában nagyobb mennyiségben kapjuk meg. Éppen ezért a találmány szerinti eljárás során akkor is használunk halogén-gátlószereket, ha az exometilén-cefám kiindulási vegyület nem rendelkezik halogén-reaktív oldallánccal. A halogén-gátlószerek általános használata előnyös a találmány szerinti eljárás során. A találmány szerinti eljárás során előnyösen egy protikus savat adunk a reakcióelegyhez, mielőtt annak hőmérséklete 0 C° fölé emelkedne. A sav jelenlétének előnye, hogy meggátol bizonyos előnytelen mellékreakciókat a 7-alkoxi-3-klórmetil-cefém és a reakcióelegyben jelenlévő bázis között. Előnyösen használhatunk mind szerves, mind szervetlen protikus savakat. így például adhatunk a reakcióelegyhez hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, trifluor-ecetsavat, metánszulfonsavat, para-toluolszulfonsavat, sósavat, vagy más hasonló szerves vagy szervetlen protikus savakat. A találmány szerinti eljárás során használt reakció 5 perc és 60 perc közötti idő alatt játszódik le, bizonyos mértékig függ az egyes reagensektől, a használt oldószerektől és a reakcióhőmérséklettől. A reakció az előnyös hőmérsékleten általában 5 és 15 perc közötti idő alatt teljessé válik. A reakció előrehaladását könnyen vizsgálhatjuk, például összehasonlító vékonyrétegkromatográfiával megállapíthatjuk, mikor vált teljessé a brómozó-alkoxilező reakció. A találmány szerinti eljárással előállított termékeket ismert elkülönítési eljárásokkal izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Ezen eljárások közé tartozik például a kromatográfiás elkülönítés, szűrés, kristályosítás és újrakristályosítás. Az I általános képletű 3-klórmetil-cefém-származékokat előnyösen használhatjuk antibiotikumok előállításakor köztes termékként. A szulfoxidokat ismert eljárásokkal, például dimetilformamiddal készült reakcióelegyben foszfor-tribromiddal vagy foszfor-trikloriddal redukálhatjuk, amikor a megfelelő 3-klórmetil-cefém-származékokat kapjuk. A 3-klórmetil-cefém-észtereket az észtercsoport hasításával aktív antibiotikumokká alakítjuk (lásd a 3 658 799 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást). Az észterhasítást az észtercsoport természetétől függően bármely ismert eljárással, például savas, például trifluorecetsavas, hangyasavas vagy sósavas kezeléssel; cink és egy sav, például hangyasav, ecetsav vagy sósav reakciójával; szuszpenzióban lévő, vagy egy hordozóra, például bárium5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
