176655. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás PGFß(indexként lent) prosztaglandin-származékok előállítására PGFÓ(indexként lent)-származékokból
9 176655 10 3. példa 0,79 g trifenilfoszfin, 0,38 g ecefsav és 535 mg 9a-hidroxi-1 la, 15S(tetrahidropiraniloxi)-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-etilészter 30 ml száraz benzollal készült oldatához 523 mg azodikarbonsav-dietilészter 10 ml száraz benzollal készült oldatát adtuk 5—7 perc alatt. 10 perc eltelte után a reakcióelegyet 5%-os nátrium-hidrogénkarbonáttal és vízzel mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot 20 ml acetonban és 15 ml 0,2 N vizes oxálsavban oldottuk, és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk; az acetont elpárologtattuk, és a vizes fázist etiléterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat bepárolva nyers 9j3-acetoxi-l la. 15S-dihidroxi-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-etilésztert kaptunk. A nyerstermék 20 g-os, rövid szilikagél-oszlopon végzett tisztítása után, melynek során eluensként 75:25 arányú ciklohexánéter oldószerelegyet használtunk, 530 mg (90% kitermelés) tiszta vegyületet nyertünk; [a]]} = 19,2° (EtOH). A tiszta, invertált észtert 6% káliumkarbonátot tartalmazó 25 ml 80:20 arányú MeOH-H20 oldószerelegyben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk. A metanol eltávolítását célzó, vákuumban végzett besűrítés után az oldatot megsavanyítottuk, és etiléterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat telített ammóniumszulfát-oldattal mostuk, szárítottuk, és szárazra pároltuk. 9(3, 11a, 15S-trihidroxi-proszt-5-cisz-én-13-in-savat (13,14-dehidro-PGF2/3) kaptunk. [a]o = +3° (EtOH). 4. példa 1,05 g azodikarbonsav-etilész1 er 10 ml vízmentes THF-al készült oldatát 5 pc.c alatt, cseppenként 1,095 g 9a-hidroxi-lla. 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilészter. 1,5 g trifenilfoszfin és 0.735 g, 25 ml THF-ban oldott benzoesav 20-22 C°-ra hűtött elegyéhez adtunk. 15 perc múlva a reakcióelegyet szárazra pároltuk, a maradékot etiléter-pentán 2:1 arányú keverékében oldottuk a trifenilfoszfin túlnyomó részének eltávolítása céljából. A szerves fázist kis térfogatra sűrítettük be. és 40 g-os szilikagél-oszlopon adszorbeáltuk. 80:20 arányú cíklohexán-etiléter oldószereleggyel végzett eluálás után, 1,15 g 9j3-benzoiloxi-l la. 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi) -16S- met il- proszt-5-cisz - én-13 - in- sav-metilésztert ([a]o =-28°; CHC13) kaptunk. Ugyanezzel az eljárással, de a benzoesav helyett mólekvivalensnyi mennyiségű hangyasavval, propionsawal, ecetsavval, vajsavval, p-fenilbenzoesavval, kapronsavval, ciklopentil-propionsawal, ciklohexil-propionsawal, 2-tetrahidrofuril-propionsawal fenilecetsavval és fenilpropionsavval dolgozva 9(3-hidroxi-lla, 15S-bisz-(tetrahidropiraniloxi) -16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilészter alábbi 9-észtereit állítottuk elő: -formiát; [a]p = —42° (CHC13);-acetát; [a]D = -38° (CHC13 );-propionát; [a]D = -37° (CHC13 ); ■butirát; [a]D = -36° (CHC13);-p-fenilbenzoát; [a]p =-30° (CrtCl3); [aÍ365° = — 103° (CHC13);-kapronát; [a]p = -40° (CHC13); -ciklopentil-propionát ; [ajD =-37c (CHC13): -ciklohexil-propionát; [ajp = -37° (CIIC13 ): -2‘-tetrahidrofuril-propionát; [aju = -18° (ChCl3); -fenilacetát M+ -168 - m/e 498. fenilpropionűt M+ —168 = m/e 512, és a megfelelő triklóretilészterek. 5 példa 0,83 g 9(3-benzoiloxi-l la, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilészter 25 ml acetónnal készített oldatát 15 ml 0,4 N citromsavval a visszafolyatás hőmérsékletén 2 órán át kezeltük. Az acetont vákuumban lepároltuk, és a vizes fázist diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat semleges kémhatásig mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk és bepároltuk. 0,59 g 90-benzoiloxi- -l la. 15S-dihidroxi-l 6S-metil-proszt-5-eisz-én-l 3-in- -sav-metilésztert (16S-metil-13, 14-dehidro-PGF2ß-metilészter-9-benzoát) kaptunk; [a]p = -29° (CHC13). Ugyanezzel az eljárással és a 4. példában leírt észterekből kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő: 9-formiloxi-l 6S-metil-l 3. 14-dehidro-PGF 2 g-met ilészter; [a]D = -32° (CHC13); 9-acetoxi-16S-metiI-13, 14-dehidro-PGF- g-metilészter: [a]D = —34° (CHC13); 9-propioniloxi-l 6S-metil-13.14-dehidro-PGF2 g-metilészter;la]D =-18° (CHC13); 9-butiroxi-l 6S-metil-l 3. 14-dehidro-PGF2 g-metilészter; [a]D=-32° (CHC13); 8- (p-fenilbenzoiloxi)-16S-metil-13. 14-dehidro-PGF2(3- -metilészter; la]D =-25.7° (CHC13); [a]365° = -Í23° (CHC13 ); 9- kaproiloxi-l 6S-metil-l 3, 14-dehidro-PGF2 ß-metilészter;[a]D =-34° (CHC13); 9-(ciklopentil-propioniloxi)-16S-metil-13. 14-dehidro-PGF2Í3-metilészter; [a]D =-31° (CHC13 ); 9-(ciklohexil-propioniloxi)-16S-metil-13, 14-dehidro-PGF2(3-metilészter; [a]D =-29° (CHCI3 ): 9-(2’-tetrahidrofuril)-propioniloxi-16S-metil-13, 14-dehidro-PGF2|3-metilészter.; (a]D = -27° (CHC13): 9-fenilacetoxi-l 6S-metil-l 3. 14-dehidro-PGF2 ß-metilészter-fenilacetát; [a]p = -31° (CHC13); 9-fenilpropioníloxi-l6S-metH-l 3, 14-dehidro-PGF2 ß- -metilészter M+ m/e 512 és triklóretil-észtereik. 6. példa Az 5. kiviteli példában leírt módon nyert valamely észter oldatát például 0,47 g, 10 ml 6% káliumkarbonátot tartalmazó, 80:20 arányú MeOH-H20 oldószerelegyben oldott 9/3-benzoiloxi-lla, 15S-dihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metiiésztert 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk, kis térfogatra besűrítettük, pH = 5,2-re megsavanyítottuk, és etiléterrel extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat szárazra pároltuk be. A maradékot 2 g savas szilikagélen adszorbeáltuk, etiléter-etilacetát 8:2 arányú elegyével eluáltuk. 345 mg 16S-metil-13, 14- -dehidro-PGF2ß-t kaptunk; [a]o = +2,8°; Laj365 ' = = +20,5° (EtOH). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
