176655. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás PGFß(indexként lent) prosztaglandin-származékok előállítására PGFÓ(indexként lent)-származékokból
176655 4 A találmány szerinti eljárás során valamely II általános képletű - mely képletben D" jelentése valamely karboxiészter-, karboxamido-, tetrazolil- vagy olyan -CH2OH- -csoport, melynek hidroxilcsoportja szabad, vagy a szokásos módon védett; A, B és C jelentése a fenti; Z, valamint R2’ és R3’ egyikének jelentése 2-6 szénatomos alkanoiloxi- vagy benziloxicsoport, vagy valamely, a gyűrűhöz, ill. a szénlánchoz éteres oxigénatomon keresztül kapcsolódó aciloxi-csoport, R2 ' és R3 ’ közül a másiknak a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport — PGFa-prosztaglandint valamely Ra-COOH általános képletű - mely képletben Ra jelentése a fenti - karbonsavval. valamely hidrogénakceptor-szer és valamely MvY3 általános képletű — ahol Mv az elemek periódusos rendszere V. csoportjába tartozó nemesfém elem és Y alkil-, dialkilamino- vagy arilcsoport - vegyület jelenlétében reagáltatunk, és ilymódon valamely III általános képletű - mely képletben D"‘ jelentése karboxamido-, tetrazolil-, 1—10 szénatomos alkoxikarbonil-, halogén- -(1—10 szénatomos)-alko xikarbonil-, -CH2OCORa-, vagy olyan -CH2OH-csoport, melynek hidroxilcsoportja a szokásos módon védett; és R2 és R3 ', A. B, C és Z jelentése a fenti - vegyületet állítunk elő, melyet azután bármely sorrendben tisztítunk, deéterezünk, vagy kívánt esetben szappanosítunk, vagy sóvá alakítunk. A kiindulási anyagként használt PGFa prosztaglandinban — minthogy az észterezésnek szelektívnek kell lennie — csak a 9a-helyzetű hidroxilcsoport lehet szabad, míg a többi, különösen a 11- és 15-helyzetű hidroxilcsoport a szokásos védőcsoportokkal - különösen olyan étercsoportokkal, melyeknek éter-kötése enyhe reakciókörülmények között hasítható — védett. A fent említett és a 9a-helyzetű hidroxilcsoport konfigurációjának teljes inverzióját magában foglaló észterezési reakció ezért különös fontosságú, nemcsak azért, mert - mint említettük - gyakorlatilag Kvantitatív kitermelések elérését teszi lehetővé, de azért is, mert a 9-helyzetben szabad, a 11- és 15-helyzetben pedig védett - különösen a fent említett étercsoportokkal védett — hidroxilcsoportokat tartalmazó PGFa prosztaglandinok az általánosan használt természetes prosztaglandinok vagy prosztaglandin-szerű vegyületek totálszintézisénél [Fried és mások: J. Am. Chem. Soc.. 94, 4342 ( 1972); Corey és mások: J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) és 92, 397 (1970)] a szokásos közbenső termékek. A fent említett reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, valamely iners. vízmentes oldószerben, előnyösen valamely aromás szénhidrogén oldószerben, mint benzolban vagy toluolban. lineáris vagy ciklikus éterben, például etiléterben, mint dimetoxietánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban. vagy halogénezett szénhidrogén-oldószerben, mint diklórmetánban. diklóretánban hajtjuk végre Valamennyi reagenst, vagyis az MVY3 általános képletű észterező savat és hidrogénakceptor-szert 3 egy mól alkoholra számítva legalább 1,5 mólos menynyiségi arányban, előnyösen 2- 4 mólos mennyiségi arányban alkalmazzuk Az MvY3 általános képletű vegyületben Mv jelentése előnyösen P, As vagy Sb, de különösen P. Ugyanebben a vegyületben abban az esetben, ha Y jelentése alkilcsoport, akkor ez előnyösen I 6 szénatomos alkilcsoport, mint metilesoport. Abban az esetben, ha Y jelentése arilcsoport, úgy az előnyösen fenilcsoport: míg abban az esetben, ha Y jelentése aialkilaminocsoport, úgy az előnyösen dimetílaminocsoport. Az MvY3 általános képletű vegyület előnyösen trifenilfoszfin-, trifenilarzin-, trifenilstilbin- vagy [(CH3)2Nj3P képletű hexametiltriaminofoszfincsoport. Az alkalmazott hidrogénakceptor-szer előnyösen az azodikarbonsav valamely észtere vagy amidja, de egyéb hidrogénakceptorok, például kinonok, mint kloranil (2. 3. 5. 6-tetraklórkinon) és 2, 3-diciano-5, 6-diklórbenzokinon vagy azobiszformamid is használhatók. Előnyösen olyan IV általános képletű vegyületet használunk hidrogénakceptorként. melyben R’" jelentése generikus alkilcsoport. A 9-helyzetű hidroxilcsoport konfigurációjának inverziójával járó észterezési reakció ezért az 1. reakcióvázíat szerint megy végbe, ahol Z jelentése valamely acil-oxicsoport vagy valamely ismert, a gyűrűhöz éteres oxigénatommal kapcsolódó védőcsoport, és Ra valamely generikus karbonsav-maradék. A reakció során a 2, reakcióvázlatnak megfelelően előbb egy intermedier oxóniumsó képződik, majd ebből az Mv Y3 általános képletű vegyület oxidja és az invertált alkohol észtere; a reakcióegyenletben az alkohol szénatomjához kapcsolódó a, b és c jelentése egymástól különböző három szubsztituens (vagyis az alkohol szénatomja aszimetrikus). Az észterezésre használt karbonsav tekintetében nincs megszorítás, az lehet valamely alifás karbonsav, mint ecetsav, hangyasav vagy propionsav, valamely aromás karbonsav, mint benzoesav vagy p-fenilbenzoesav, valamely cikloalifás karbonsav, mint ciklopentil-propionsav, vagy karbociklusos aromás karbonsav, mint fenilecetsav, heterociklusos vagy kondenzált heterociklusos karbonsav, például (2’-tetrahidrofuril)-propionsav. Mint fent említettük, a használt PGFa prosztaglandin 11- és 15-helyzetű hidroxilcsoportjait, valamint esetleges további jelenlévő hidroxilcsoportokat a szokásos módon, alkalmas védőcsoportokkal, mint észter- vagy étercsoportokkal védeni kell. Ilyen szokásos éter-védőcsoportok az acetáléter-.enoléter-ésszililéter-csoportok. Előnyösen használható étercsoportok az V—X képletű ill. általános képletű csoportok, áltól W jelentése -O- vagy -CH2- csoport, és Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A hidroxilcsoportok védelme - mint ezt fent említettük — alkalmas savakkal, például ecetsavval vagy p-fenilbenzoesawal végzett acilezéssel is történhet. Ilyenkor az a-lánc végén esetleg jelenlévő karboxilcsoportot, valamint egyéb, esetlegesen jelenlévő karboxilcsoportokat valamely alkohollal végzett észterezés útján szintén védeni kell. Mint a fentiekben említettük, a reakció gyakorlatilag kvantitatív, amennyiben a A8<9 »-telítetlen származékok mennyisége mindig kisebb, mint 10%, és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
