176655. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás PGFß(indexként lent) prosztaglandin-származékok előállítására PGFÓ(indexként lent)-származékokból
5 176655 6 általában nem több, mint 2-3%, különösképpen, ha észterezőszerként p-fenilbenzoesavat vagy benzoesavat használunk. A reakcióban nyert PGF/3-9-aciloxi-prosztaglandint bármilyen sorrendben tisztíthatjuk, dezéterezhetjük, kívánt esetben szappanosíthatjuk, újra-acílezhetjük, vagy sóvá alakíthatjuk. A tisztítás könnyűszerrel végezhető - előnyösen szilikagélen végzett - oszlopkromatográfiával. metilénklorid, etiléter, ciklohexán, etilacetát eluálószer használata mellett. Ha az alkalmazott MVY3 általános képletű vegyület hexametiltriammóniumfoszfm, akkor a kapott [(CH3)2N]3P —> 0 oxidot savval végzett közvetlen mosással kinyerhetjük, és ilymódon a tisztítási eljárás leegyszerűsödik, mert ebben a fázisban elkerüljük az oszlopon végzett tisztítási lépést. A tisztítási lépés történhet mind a dezéterezési és szappanosítási lépés előtt, mind az után. A dezéterezést előnyösen vízben oldódó oldószerekben, mint kis molekulasúlyú alifás alkoholban, lineáris vagy ciklikus éterekben, mint tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxietánban, vagy ketonban, például acetonban vizes ásványi savakkal, például sósavval vagy 0,5 -2 N kénsavval, vagy valamely polikarbonsavval, például 0,25 N oxálsavval, szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten és ezt követően a szerves oldószer vákuumban végzett bepárlása útján hajtjuk végre. Az alkalmazott kísérleti körülményektől függően a 9-hidroxi-PGFa-prosztaglandin elszappanosítása különböző eredményekre vezethet. Ha az elszappanosítási valamely alkoholban - előnyösen valamely alifás alkoholban - valamely bázis, mint vízmentes káliumkarbonát jelenlétében végezzük, akkor olyan PGFß prosztuglandinokat kapunk, amelyekben az esetleg jelenlevő a-láncvégi karboxilcsoport, vagy más egyéb karboxilcsoport észterezett állapotban marad, míg abban az esetben, ha az elszappanosítást vizes alkoholban végezzük, szabad karboxilcsoportokat kapunk. Az elszappanosítás útján mindkét esetben olyan vegyületeket kapunk, amelyekben vagy a 9/3-hidroxil-csoportok vagy az egyéb hidroxilcsoportok - amenynyiben azokat acilezéssel védtük - hidroxilcsoport-mentesek. Mind a 9j3-hidroxil-csoportok kívánt esetben végzett újra-acilezését, mind azoknak kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható bázisokkal végzett sóképzését konvencionális módon, a szerves kémia szokásos módszereivel végezzük. A fentiekben leírt módszert mind a természetes, mind pedig a szintetikus PGFß-prosztaglandin szintézisénél használhatjuk, függetlenül az a- és cj-oldalláncok módosulataitól. A kiindulási anyagként használt II általános képletű PGFa prosztaglandinok a szakirodalomban leírt módszerek szerint állíthatók elő; így például azok a prosztaglandinok, melyekben B jelentése transz-CH= =CH- csoport, a COREY-féle általános módszerrel állíthatók elő; azok a prosztaglandinok, amelyekben B jelentése -CH2-CH2- csoport, a -CHCH- csoport tartalmú prosztaglandinok faszénhordozóra felvitt palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezése útján állíthatók elő; míg azok a prosztaglandinok, melyekben B jelentése -C=C- csoport, például a Gandolfl C és mások által [II Farmaco. Ed. Se. 27., 1125 (1972)] leírt módszerrel nyerhetők. A cc-láneon lévő különböző szubsztituensekkel rendelkező vegyületek könnyen előállíthatok a Corey E. J. és mások [J. Am. Chem Soc., 90, 3247 (1968). valamint Corey E, J. és Kwiatkowsky G. K. (J. Am, Chem. Soc. 88, 5654 (1966)] szerint nyerhető megfelelő foszfonát segítségével. Leírásunk képletrajzaiban a ( II II II il)-szaggatott vonalak azt jelzik, hogy a szubsztituensek a-konfigurációban vannak, vagyis a gyűrű, illetve a lánc síkja alatt foglalnak helyet, míg a nyíl jelzés (=>) arra utal. hogy a szubsztituensek /3-konfigurációjúak, vagyis a gyűrű, illetve a lánc síkja felett foglalnak térbelileg helyet. Mint a fent említett képletekből kitűnik, a 15- -helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport lehet a-konfigurációjú 15 (-' - : 15S-olok) vagy |3-konfigurációjú r3 oh 15 (-C- : 5R-olok). = V R2 R3 Úgyszintén, ha a fenti képletekben, abban az esetben, ha R jelentése valamely -COR11Csoport, ahol RIII valamely -ORIV-csoport, n jelentése 3 vagy 4, A jelentése -CH=CH- csoport, Rí és R6 jelentése hidrogénatom, és a 16-helyzetű szénatom csupán egy alkilcsoport foglal helyet, úgy ez a szubsztituens csak a-helyzetű: R4-c" 6-à H vagy (3-helyzetű : ’ H-C16- lehet. A Rs Más szavakkal ez azt jelenti, hogy ha egyidejűleg R jelentése valamely CORIif csoport, ahol RI[I egy -ORIV csoport, n jelentése 3 vagy 4, A jelentése cisz-CH=CH- csoport, és Rt, valamint R6 jelentése hidrogénatom, és a 16-helyzetű szénatomon egy alkilesoport foglal helyet, akkor ez az alkilcsoport nem lehet 16(S, R)-alkil-csoport, hanem csak 16S- vagy 16R-alkil-csoport lehet, mimellett abban az esetben, ha R jelentése más mint COR111, ahol R111 valamely -ORIV csoport és n jelentése 3 vagy 4-től eltérő, és/vagy A jelentése -CH2-CH2-, és/vagy Rj és/vagy R6 jelentése hidrogénatomtól különböző, abban az esetben a fenti általános képletű vegyületek magukban foglalják a 16(S, R)-alkil-vegyületeket is, vagyis a 16R-és 16S-diasztereomer keveréket is. Az I általános képletben akkor, ha R6 jelentése b) általános képletű csoport, úgy az előnyösen ciklohexil-, ciklopentil- vagy 2’-tetrahidrofuril-csoport: n jelentése előnyösen 2 vagy 4. és nt jelentése előnyösen 0,1 vagy 2. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
