176654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGFß(indexként lent)-prosztaglandinok előállítására
csoportjába tartozó nemfémes elem, és Y jelentése alk.il-, dialkilamino- vagy fenil-csoport - vegyület jelenlétében valamely RfCOOH általános képletű - mely képletben Rt, jelentése a fenti - karbonsavval reagáltatunk, majd a keletkezett XIV általános képletű - mely képletben RVI jelentése tetrazolil-, --CH2OCORb csoport, ahol Rt, a fenti, valamely fenti, önmagában ismert módon védett hidroxilcsoportot tartalmazó —CH2—OH csoport, vagy olyan -CORIII csoport, melyben R111 jelentése aminovagy olyan —0R^V -csoport, ahol Rlv 1—10 szénatomos alkil- vagy trihalogénalkilcsoporf. és A, R4, Rs. R6. n, Z, R2 ' és R., ’ jelentése a fenti - vegyületet bármely kívánt sorrendben tisztítjuk, dezéterezzük, kívánt esetben elszappanosítjuk, és/vagy sójává alakítjuk. A fent említett reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, valamely iners, vízmentes oldószerben, előnyösen valamely aromás szénhidrogén oldószerben, mint benzolban vagy toluolban, lineáris vagy ciklikus éterben, például etiléterben, mint dimetoxietánban. tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy halogénezett szénhidrogén-oldószerben, mint diklórmetánban, diklóretánban hajtjuk végre. Valamennyi reagenst, vagyis az MVY3 általános képletű vegyületet, az észterező savat, és a hidrogénakceptor-szert egy mól alkoholra számítva legalább 1,5 mólos mennyiségű arányban, előnyösen 2-4 mólos mennyiségi arányban alkalmazzuk. Az MvY3 általános képletű vegyületben Mv jelentése előnyösen P, As vagy Sb, de különösen P. Ugyanebben a vegyületben abban az esetben, ha Y jelentése alkilcsoport, akkor ez előnyösen 1—6 szénatomos alkilcsoport, mint metilcsoport, míg abban az esetben, ha Y jelentése dialkilaminocsoport, úgy az előnyösen dimetilaminocsoport. Az MvY3 általános képletű vegyület előnyösen trifenilfoszfin-, trifenilarzin-, trifenilsztilbin- vagy [(CH3)2N]3P képletű hexametiltriaminofoszfincsoport. Az alkalmazott hidrogénakceptor-szer előnyösen az azodikarbonsav valamely észtere vagy amidja. de egyéb hídrogénakceptorok, például kinonok, mint kloranil (2,3.5,6-tetraklórkinon) és 2,3-diciano-5,6-diklórbenzokinon vagy azobiszformamid is használhatók. Előnyösen olyan IV általános képletű vegyületet használunk hidrogénakceptorként, melyben R" jelentése szokásos alkilcsoport. A 9-helyzetű hidroxilcsoport konfigurációjának inverziójával járó észterezési reakció ezért az 1 reakcióegyenlet szerint megy végbe, ahol Z jelentése valamely aciloxicsoport vagy valamely ismert, a gyűrűhöz éteres oxigénatommal kapcsolódó védőcsoport, és Ra valamely karbonsav-maradék. A reakció során a 2 egyenletnek megfelelően előbb egy intermedier oxóniumsó képződik, majd ebből az MVY3 általános képletű vegyület oxidja és az invertált alkohol észtere; a reakcióegyenletben az alkohol szénatomjához kapcsolódó a, b és c jelentése egymástól különböző három szubsztituens (vagyis az alkohol szénatomja aszimmetrikus). Az észterezésre használt karbonsav tekintetében nincs megszorítás, az lehet valamely alifás karbonsav, mint ecetsav, hangyasav vagy propionsav, valamely aromás karbonsav, mint benzoesav vagy p-fenilben-3 zoesav, valamely cikloalifás karbonsav, mint ciklopentil-propionsav, vagy cikloaromás karbonsav, mint fenilecetsav, heterociklusos vagy cikloheterociklusos karbonsav, például (2’-tetrahidrofuril)-propionsav. A használt PGFa prosztaglandin 11- és 15-helyzetű hidroxilcsoportjait, valamint esetleges további jelenlévő hidroxilcsoportokat a szokásos módon, alkalmas védőcsoportokkal, mint észter- vagy éter-csoportokkal védeni kell. Ilyen szokásos éter-védőcsoportok az acetáléter-, enoléter- és szililéter-csoportok. Előnyösen használható étercsoportok az V-X képletű ill. általános képletű csoportok, ahol W jelentése -0- vagy —CH2 -csoport, és Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. A hidroxilcsoportok védelme alkalmas savakkal, például ecetsavval vagy p-fenilbenzoesavval végzett acilezéssel is történhet. Ilyenkor az a-lánc végén esetleg jelenlévő karboxilcsoportot, valamint egyéb, esetlegesen jelenlévő karboxilcsoportokat valamely alkohollal végzett észterezés útján szintén védeni kell. Mint a fentiekben említettük, a reakció gyakorlatilag kvantitatív, amennyiben a A8(9)-telítetlen származékok mennyisége mindig kisebb, mint 10%, és általában nem több, mint 2—3%, különösképpen, ha észterezőszerként p-fenilbenzoesavat vagy benzoesavat használunk. A reakcióban nyert PGFß-9-aciloxi-prosztaglandint bármilyen sorrendben tisztíthatjuk, dezéterezhetjük, kívánt esetben szappanosíthatjuk, vagy sóvá alakíthatjuk. A tisztítás könnyűszerrel végezhető — előnyösen szilikagélen végzett — oszlopkromatográfiával, metilénklorid, etiléter, ciklohexán, etilacetát eluálószer használata mellett. Ha az alkalmazott Mv Y3 általános képletű vegyület hexametiltriammóniumfoszfin, akkor a kapott [(CH3)2N]3P -> 0 oxidot savval végzett közvetlen mosással kinyerhetjük, és ily módon a tisztítási eljárás leegyszerűsödik, mert ebben a fázisban elkerüljük az oszlopon végzett tisztítási lépést. A tisztítási lépés történhet mind a dezéterezési és szappanosítási lépés előtt, mind az után. A dezéterezést előnyösen vízben oldódó oldószerekben, mint kis molekulasúlyú alifás alkoholokban, lineáris vagy ciklikus éterekben, mint tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxietánban vagy ketonokban, például acetonban vizes ásványi savakkal, például sósavval vagy 0,5—2 N kénsavval, vagy valamely polikarbonsawal, például 0,25 N oxálsawal, szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten, és ezt követően a szerves oldószer vákuumbar végzett bepárlása útján hajtjuk végre. Az alkalmazót! kísérleti körülményektől függően a 9-hidroxi•PGF a-prosztaglandin elszappanosítása különböző eredményekre vezethet. Ha az elszappanosítási valamely alkoholban - előnyösen valamely alifás alkoholban - valamely bázis, mint vízmentes káliumkarbonát jelenlétében végezzük, akkor olyan PGFß prosztaglandinokat kapunk, amelyekben az esetleg jelenlévő a-láncvégi karboxilcsoport, vagy más egyéb karboxilcsoport észterezett állapotban marad, míg abban az esetben, ha az elszappanosítási vizes alkoholban végezzük, szabad karboxilcsoportokat kapunk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
