176654. lajstromszámú szabadalom • Eljárás PGFß(indexként lent)-prosztaglandinok előállítására
5 176654 6 Az elszappanosítás útján mindkét esetben olyan vegyületeket kapunk, amelyekben a hidroxilcsoportok szabadok. A kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható bázisokkal végzett sóképzését konvencionális módon, a szerves kémia szokásos módszereivel végezzük. A fentiekben leírt módszert mind a természetes, mind a szintetikus PGFß-prosztaglandin szintézisénél használhatjuk, függetlenül az a- és u>oldalláncok módosulataitól. Leírásunk képletrajzaiban a ( I I I I I I )-szaggatott vonalak azt jelzik, hogy a szubsztituensek a-konfigurációban vannak, vagyis a gyűrű, illetve a lánc síkja alatt foglalnak helyet, míg a nyíl jelzés (->)arra utal. hogy a szubsztituensek 0-konfigurációjúak, vagyis a gyűrű, ill. lánc síkja felett foglalnak térbelileg helyet. Mint a fent említett képletekből kitűnik, a 15- helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport lehet a-konfigurációjú 15 ( —ICt- : 15S-olok), vagy d-konfigurációjú RÍ ^OH 15 ( ,-C- : 15R-olok). \# ► é2 r3 Úgyszintén, ha a fenti képletekben, abban az esetben, ha R jelentése valamely -COR111 -csoport, ahol RIII valamely —OR1 v-csoport, n jelentése 3 vagy 4, R! és R6 jelentése hidrogénatom, és a 16- helyzetű szénatomon csupán egy alkilcsoport foglal helyet, úgy ez a szubsztituens csak a-helyzetű: r4 C16 A H vagy (3-helyzetű; H = lehet. C16 A Rs Más szavakkal ez azt jelenti, hogy ha egyidejűleg R jelentése valamely COR111 csoport, ahol RM egy -ORIV csoport, n jelentése 3 vagy 4, és Rí, valamint R6 jelentése hidrogénatom, és a 16-helyzetű szénatomon egy alkilcsoport foglal helyet, akkor ez az alkilcsoport nem lehet 16(S, R)-alkil-csoport, hanem csak 16S- vagy 16R-alkil-csoport lehet, mimellett abban az esetben, ha R jelentése más mint -COR*11, ahol RM valamely -ORIV csoport és n jelentése 3 vagy 4-től eltérő, és/vagy Rí és/vagy R6 jelentése hidrogénatomtól különböző, abban az esetben a fenti általános képletű vegyületek magukban foglalják a 16(S, R)-alkil-vegyületeket is, vagyis a 16R- és 16S-diasztereomer keveréket is. A XI általános képletben akkor, ha R6 jelentése ^(CH2)m —CH I általános képletű csoport, úgy az előx X nyösen ciklohexil-, ciklopentil-vagy 2-tetrahidrofuril-csoport; n jelentése előnyösen 2 vagy 4, és n, jelentése előnyösen 0,1 vagy 3. Abban az esetben, ha Rb jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport, akkore csoport előnyösen metil-, etil- vagy propilcsoport; abban az esetben, ha valamely <h-(CH2)ni-csoport, akkor előnyösen fenil-, benzil- vagy p-fenilfenil-csoport. Ha R jelentése trihalogénalkil- csoport, akkor ez előnyösen -CH2-CC13-csoport. Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú. A gyógyászatilag elfogadható bázisok kationja vagy fémkation, mint nátrium-, kálium-, kalciumvagy alumíniumkation, vagy szerves amin-kation, mint trialkil-amin-kation. Az oj-homo vegyületek azon vegyületek, melyekben n jelentése 4 A nor-vegyületek azon vegyületek, ahol n jelentése 0,1 vagy 2. A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek az alábbiak: 16S -metil-13,14-dehidro-PGF 2 ß; 16S-metil-20-w-homo-l 3,14-dehidro-PGF2 p; 16R-metil-l 3,14-dehidro-PGF 2 ß; 16R-metil-2O-w-homo-13,14-dehidro-PGF20. A XI általános képletű új vegyületek ugyanazon gyógyászati indikációk esetében használhatók, mint a természetes prosztaglandinok. ez utóbbiakkal szemben azonban azzal jellemezhetők, hogy kisebb az inaktivációs sebességük, amennyiben nem képeznek szubsztrátumot a 15-hidroxi-prosztaglandin-dehidrogenáz enzim számára, amely - mint ismeretes - gyorsan és szelektívebb hatás révén inaktiválja a természetes prosztaglandint. A PGF2 0-hoz hasonlóan gyomor szekréció-gátló és fekély-gátló szerként használhatók, de a PGF2 ßhoz képest nagyobb aktivitást mutatnak, mint ez az alábbi táblázatból látható, melyben az 1-es érték a PGF2j3 fekély- és szekréciógátló aktivitását jellemzi. Táblázat Fekély-gátló Szekréciógátló hatáshatás— patkányokban patkányokban Potencia- ED arany Potencia. ED arany PGF2ß 1 16S-meíil-13,14-1,579 1 1,45-dehidro-PGF20 3.5 0,472 2,5 0,558 + A fekélyeket Takagi-Okabe módszere szerint indukáltuk fK, Takagi és mások, Jap. J. Pharm., 18, 9 (1968)]; ++Shay szerint [H. Shay és mások, Gastroenter.. 26, 906(1954)]; +++mg/kg-egységben kifejezve. Még a 16R-metil-13,14-dehidro-PGF2j3-vegyület is fekély- és szekréciógátló aktivitás szempontjából négyszer olyan hatásosnak bizonyult, mint a PGF20. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55-60 65 3
