176646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aziridin-származékok valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

7

176646

8

metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagymolekulasújyú zsírsavak (mint sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi zsírok és szilárd nagymolekulasúlyú polimerek (mint polietilénglikolok), az orálisan adagolandó készítmények szükség esetén ízesítő és édesítő anyagokat tartalmazhatnak.

Injekciós közegként előnyösen vizet használunk, amely injekciós oldatokhoz szokásosan használt adalékokat, mint stabilizáló-, oldódást fokozó szereket vagy gyengén aikálikus puffert tartalmaz. Ilyen adalékanyag például a foszfát- vagy karbonátpuffer, etanol, komplexképző vegyületek (mint etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nem-mérgező sói), nagymolekulasúlyú polimerek (mint folyékony polietilénoxid) a viszkozitás szabályozása céljából.

A példákban megnevezett vegyületeken kívül a találmány szerint előnyben részesített vegyületek a következők:

1. 2-[2-cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoü-aziridinil-(l)]-1 -hidroxi-propán

2. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoilaziridinil-(l)]-l-ciano-etán

3. 4-[2-cián-aziridinil-(l )]-4-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-2,6-dimetil-n-heptán

4. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-l-ciklopentil-3-metil-bután

5. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-1 -ciklohexil-n-bután

6. [2-cián-aziridinil-( 1 )]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-diciklopropil-metán

7. [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinü-(l)]-diciklopentil-metán

8. [ 2-cián-aziridinil-( 1 )]-[ 2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklopentil-cildohexil-metán

9. 1 -[2-cián-aziridinil-( 1 )]-1 -[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-1 -cildopentil-2-ciklohexil-etán

10. 1 -[2-cián-aziridinil-( 1 )]-1 -[ 2-karbamoil-aziridinil-(l)]-2-etoxi-karbonil-ciklohexán, olvadáspont 123-126 °C

11. 1 -[ 2-cián-aziridinil-( 1 )]-1 -[ 2-karbamoil-aziridinil-(l)]-indán

12. 1 -[ 2-cián-aziridinil-( 1 )]- l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-2-ciklohexén

13.1 -[2-cián-aziridinil(l )]-l -[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-1 -p-hidroxi-fenil-etán

14. [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-ciklohexil-fenil-metán

15. [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-di[tienil-(2)]-metán

16. 4-[ 2-cián-aziridinil-( 1 )]-4-[ 2-karbamoil-aziridinil-(l)]-tetrahidrotiapirán

17. 4-(2-cián-aziridinil-(l)]-4-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-1 -metil-piperidin

18. 4-[2-cián-aziridinil-(l)]-4-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-l-etoxi-karbonil-metil-piperidin

19. 4-[2-cián-aziridinil-(l)]-4-[2-karbamoilaziridinil-(l)]-l-acetil-piperidin

20. 3-[2-cián-aziridinil-(l)]-3-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-tetrahidropirán

21. l-[2-cián-aziridinil-(l)]- l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-l-[furil-(2)]-etán

22. 1 -[2-cián-aziridinil-( 1 )]-1 -[ 2-karbamoil-aziridiml-(l )]-1 -[tienil-(2)]-etán

23. 1 l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-6-H-dibenz[b,e]oxepin

24. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-2,2,2-triklór-etán

25. [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-ecetsav-etil-észter

26. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-2-fenil-etán

27. [2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-(4-hidroxi-metil-fenil)-metán

28. 1 -[2-cián-aziridinil-( 1 )]-1 -[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-propén-(2)

29. 2-/[2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoilaziridinil-(í)]-metil/-pirrol

30. 3-/[2-cián-aziridinil-(l)]-[2-karbamoil-aziridinil-(l )]-metil/-piridin

31. 4-/[ 2-cián-aziridinil-( 1 )]-[ 2-karbamoil-aziridinil-(l )]-metil/-piridin-1 -oxid

32. l-[2-cián-aziridinil-(l)]-l-[2-karbamoil-aziridinil-( 1 )]-1 -fenil-2-ciano-etán

33. 1 ,l-bisz[2-cián-aziridinil-(l )]-etán, olvadáspont 143—145 °C

34. 2,2-bisz[2-cián-aziridinil-(l)]-propán, olvadáspont 84-86 °C

35. a,a-biszt2-cián-aziridinil-(l)]-toluol, olvadáspont 118-121 ÖC

A találmányt közelebbről megvilágítják a következő példák:

1. példa

2-[2-cián-aziridinü-(l)]-2-[2-karbamoü-aziridinil-(l )]-propán

68.0 g 2-cián-aziridin, 116 g aceton és 36,5 g

trietil-amir. keverékét 10-12 napig szobahőmérsékleten tartjuk. A képződött kristályokat leszívatjuk, kevés etil-acetát/éter 1 :1 arányú elegyével mossuk és aktív szén hozzáadása mellett etil-acetátból vagy acetonból kristályosítjuk. 28,0 g (az elméletinek körülbelül 29%-a) 156—158 °C olvadáspontú

2- [ 2- cián-aziridinil-(l )]-2-[2- karbamoil-aziridinil■(l)l-propánt kapunk.

2. példa

2-[2-Cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-propán

34.0 g 2-cián-aziridin, 58,0 g aceton és 18,0 g trietil-amin keverékét 100-120 óráig 40°C-on melegítjük. Az 1. példában leírtak szerinti feldöfgösis után 14,0 g (az elméletinek körülbelül 29%-a) 2-[2-cián-aziridinil-(l )]-2-[2- karbamoil-aziridinil-(l )]-propánt kapunk olvadáspont 156-158 °C.

3. példa

2-[2-Cián-aziridinil-(l)]-2-[2-karbamoil-aziridinil-(l)]-propán

Az 1. vagy a 2. példa szerint előállított nyers kristályok anyalúgját vákuumban bepároljuk. E mézsárga-bama maradék 25 g-ját alumínium-oxidon

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

A