176646. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aziridin-származékok valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 176646 6 III. táblázat folytatása Hatóanyag Leukocita szám (az alábbi kezelt/kezeletlen állat példa szerinti 200 mg/kg 50 mg/kg vegyület) testsúly testsúly 28. 1,80 1,26 28.a) 1,30 1,09 28.b) 1,55 1,20 29.b) 1,40 1,00 29.d) 1,30 1,00 29.e) 1,50 1,15 29.f) 1,26 1,09 30.a) 1,34 1,40 30.b) 1,31 1,22 30.c) 2,21 1,70 30.d) 1,50 1,08 31. 1,41 1,13 32. 1,50 1,50. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy önmagában ismert módon valamely II általános képletű karbonilvegyületet — ahol R.! és R2 jelentése a fenti — vagy ennek egy reakcióképes származékát 2-cián-aziridinnei és 2-karbamoil-aziridinnel reagáltatjuk 10 :3—100 :0—10 mólarányban, majd kívánt esetben egy karbamoilcsoportot dehidratálószerrel nitrilcsoporttá alakítunk át. A találmány szerinti eljárást a reakciókörülmények között közömbös szerves oldószerben, például etil-acetátban, dietil-éterben, toluolban, dioxánban, etilénglikol-dimetil-éterben vagy acetonitrilben hajtjuk végre, bár sok esetben az oldószer hozzáadását elhagyhatjuk, mivel a kiindulási karbonilvegyület is szolgálhat oldószerként. A találmány szerinti eljárásnál szerves vagy szervetlen bázisok, mint például trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin, diaza-biciklooktán, vízmentes kálium-karbonát, magnézium-karbonát, magnézium-oxid vagy bázikus alumínium-oxid hozzáadásával a reakciók meggyorsíthatók, kismennyiségű, az aminálképződést szokásosan meggyorsító savas katalizátort is alkalmazhatunk, például szervetlen vagy szerves savakat, savkloridokat, fenolokat vagy ammóniumsókat. Az eljárást általában 0°—100 C, előnyösen 20°—60 °C között hajtjuk végre. A várakozásnak megfelelően a reakciósebesség annál kisebb, minél alacsonyabb a reakcióhőmérséklet, másrészt alacsony hőmérsékleten kevesebb mellék- és bomlástermék képződik. A sztöchiometriából adódóan az eljárásnál a karbonilvegyület és az aziridin mólaránya 10 :20, amelynél egyúttal a kitermelés is a legkedvezőbb. Másrészt a mólarány változtatásával a kitermelés nem változik olyan mértékben, hogy ne lehetne az egyik vagy a másik komponenst bizonyos fölöslegben alkalmazni. Ezért drága karbonilvegyületeknél, vagy ha olyan vegyületeket kívánunk előállítani, ahol R nitrilcsoportot jelent, a 2-cián-aziridint fölöslegben alkalmazzuk. Olcsóbb karbonilvegyületekből kiindulva azok egyidejűleg oldószerként is használhatók és ezért bizonyos fölöslegben alkalmazzuk őket. 2-Karbamoil-aziridint különösen akkor használunk, ha a karbonilvegyület reaktív származékából indulunk ki, vagy vízmegkötő reagens jelenlétében dolgozunk. Általában a karbonilvegyület(2-cián-aziridin)2- karbamoil-aziridin mólaránya előnyösen 10:3-20:0—10, normál karbonilvegyületeknél a 10 : 15-20 :0, illetve reaktív karbonilvegyületeknél a 10:10—15:10 mólarányokat részesítjük előnyben. Olyan vegyületek előállításánál, ahol R nitrilcsoportot jelent, a karbonilvegyület(2-cián-aziridin) kedvező mólaránya 10:3-10:100, előnyösen 10 : 50—100 és a karbonilvegyület helyett közbenső termékként képződő olyan I általános képletű vegyületet is alkalmazhatunk, ahol R karbamoäcsoportot jelent. A II általános képletű karbonilvegyületek reaktív származékai alatt például ketálokat, acetálokat, dihalogénvegyületeket értünk. Ezen II általános képletű reaktív származékok és a 2-cián-aziridin reakciója savmegkötőszerek hozzáadása útján katalizálható. Savmegkötőszerekként szerves és szervetlen bázisok, mint például diizopropil-eíil-amin, szilárd kálium-hidroxid, bárium-hidroxid, kálium-karbonát, magnézium-oxid vagy ezüst-karbonát jönnek tekintetbe. A karbamoilcsoport dehidratálására alkalmas reagensek közé tartozik például a metánszulfonsav-klorid, benzolszulfonsav-klorid, toluolszulfonsav-klorid, klór-hangyasav-etil-észter, N,N’-diciklohexil-karbodiimid, foszforil-(tri)-ldorid, foszfor-pentaklorid vagy trifenil-foszfln/tetraklór-metán. 2-Cián-aziridínt 2,3-dibróm-propionitrilből és ammóniából állíthatunk elő K. Burzin és munkatársai szerint (Angew. Chem. 84, 108 /1972/). A 2-karbamoil-aziridin előállítását E. Kyburz és munkatársai írják le (Helv. 49, 359 /19660-Immunstimuláló és daganatgátló hatású gyógyszerkészítmények előállítása céljából az I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon alkalmas hordozóanyagokkal keverjük össze és például tablettákká vagy drazsékká formázzuk, vagy megfelelő segédanyagok hozzáadása mellett vízben vagy olajban, mint például olívaolajban szuszpendáljuk vagy oldjuk, vagy kapszulákba töltjük. Mivel a hatóanyag nem saválló, a készítményt csak a lúgos kémhatású vékonybél-közegben oldódó bevonattal látjuk el, vagy megfelelő hordozóanyagot, mint például magasabb szénatomszámú zsírsavat vagy karboxi-metil-cellulózt keverünk hozzá. Szilárd hordozóanyag például a keményítő, laktóz, mannit, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
