176621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kisomega-amino-alkokxialkánok és gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására
176621 4-szulfonsavval, amíg a számított mennyiségű víz fel nem szabadul. 2. lépés: A Grignard vegyületet a szokásos módon állítjuk elő a megfelelő halogénvegyületből és magnéziumból száraz éterben és ezután reagáltatjuk az alkanon ciklikus ketáljával. A kapott vegyületet például vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, majd a reakcióelegyet szerves oldószerrel extraháljuk és a kívánt w-hidroxialkoxialkánt izoláljuk a szerves fázisból. 3. lépés : Az előző lépésben kapott w-hidroxialkoxialkán hidroxilcsoportját kilépőcsoporttal védjük, ez éter-, észtercsoport vagy halogénatom lehet. Előnyösen kilépőcsoportként szulfoniloxi-, például metil-szulfoniloxi vagy p-toluol-szulfoniloxicsoportokat alkalmazhatunk, azonban megfelelnek más kilépőcsoportok is, így például klór-, bróm vagy jód. Az w-hidroxialkoxi-alkánt megfelelő oldószerben oldjuk fel, például száraz piridinben, ezután például tozil-kloridot adunk alacsony hőmérsékleten az oldathoz. A reakcióelegyet egy ideig állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten. 4. lépés: Az így kapott szulfonil-észtert, vagy más olyan vegyületet, melyben a szulfonil-csoportot másik kilépőcsoporttal helyettesítjük, alkalmas oldószerben, például száraz toluolban szekunder aminnal melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R jelentése hidroxilcsoport — valamely V általános képletű vegyülettd, vagy savaddíciós sójával — ahol R5, R6 és n jelentése a fenti, és Y jelentése halogénatom — reagáltatjuk. Előnyösen olyan IV általános képletű vegyületet reagáltatunk — ahol R hidroxilcsoport — olyan V általános képletű vegyülettel, ahol Y halogénatom. Az V általános képletű vegyülettel való reagáltatás előtt a IV általános képletű vegyületet — ahol R hidroxilcsoport — előnyösen sóvá, előnyösen alkáli-fémsóvá alakítjuk oly módon, hogy egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy különösen nátrium-amiddal reagáltatjuk. A sót nem szükséges izolálni. A IV általános képletű (kiindulási) anyagot egész könnyen előállíthatjuk a reakcióvázlaton kiindulási anyagként szereplő ketonból ismert Grignard reakció segítségével, ha a ketont HalMg(CH2)mCHR3R4 képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol Hal jelentése halogénatom, majd az így kapott alkoholt halogénezzük. Gyógyászatilag elfogadható I általános képletű vegyületek sóin olyan savaddíciós sókat értünk, melyeket az I általános képletű szabad bázis szerves vagy szervetlen savval való reagáltatásával kapunk, ilyen savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, malonsav, borostyánkősav, fumársav vagy borkősav. Az I általános képletű vegyületet rendszerint szabad bázis formájában alkoholban oldjuk és a kérdéses sav alkoholos forró oldatához adjuk. Előnyösen hidrokloridokat, hidrobromidokat, tartarátokat vagy fumarátokat állítunk elő. Különösen előnyösek a hidrogén-fumarátok. A találmány szerint előállított vegyületek jelentős értágító hatással rendelkeznek. Toxicitásuk igen alacsony és a mellékhatások, melyek általában a koszorúér és/vagy perifériális értágító hatást kísérik, mint pl. az ínotrop hatások, vérnyomás csök3 kentő hatás, szívfrekvencia megváltoztató hatás, meglepően enyhék. Spasmolitikus és trombózisgátló hatást is mutatnak. w-Amino-alkoxi-alkánok narkotizált kutyák szívére és vérkeringésére gyakorolt hatása 8—15 kg súlyú hím- és nőnemű korcskutyákat használtunk a kísérlethez, a kutyákat 16 órával a kísérlet előtt éberen tartottuk. 75 mg/kg a-kloralózzal és 750 mg/kg metánnal a kutyákat i. v. narkotizáltuk. Az állatok két hátsó végtagjának Artéria femoralis-át és Vena femoralis-át vérnyomásmérés és katéter és PVC cső bevezetése céljából kioperáltuk. A tesztvegyületeket 0,9%-os fiziológiás sóoldatban 30 mp alatt lassan befecskendeztük. A befecskendezett térfogat a testsúly felének felel meg. Az anyagok beadagolása között legalább 40 perc időközt hagytunk. Az anyagokat 1 és 3 mg/kg dózisban vizsgáltuk. Az arteriális vérnyomást a jobb Artéria femoralis-ba bekötött Statham P 23 Db nyomásmérővel mértük, mely egy elektromanométerhez kapcsolódik. A nyomásnövekedés sebességének méréséhez a kátéter-manométer jelzését differenciáltuk. A maximális hatás időpontjában a diasztolés vérnyomás dp/dtmax kaptuk. Statisztikus kiértékelés Az abszolút és relatív értékekből kiszámítottuk az x középértéket és az átlagos hibaértéket (sj). A kontrolikísérletben 0,9%-os nátriumklorid fiziológiás oldat beadása nem idézett elő említésre méltó változást a fenti paraméterekben. Az 1. és 2. táblázatban felsorolt változások tehát az anyag alkalmazása előtti közvetlen kiindulási értékekre vonatkoznak és a Bencyclan =100% valamennyi dózisához vannak viszonyítva. 1. táblázat Diasztolés vérnyomáscsökkenés narkotizált kutyáknál Anyag száma Diasztolés vémyomáscsökkenés (rel.%) 1 mg/kg dózis 3 mg/kg dózis B1 100 ±39 100 ±22 (âaz 1 mg/kg 115%-a) 1. 140 ±22 142 ±5 2. 133 ±34 254 ±17 4. 163 ± 14 276 ±20 5. 128 ±31 250 ±31 6. 165 ±43 268 ±59 7. 165 ±41 __2 9. 115 ± 13 170 ±20 10. 158 ±13 260 ±22 1=B=Bencyclan, mint összehasonlító anyag 2=3 mg/kg-ot nem mértünk Az 1. és 2. táblázatban felsorolt adatok azt mutatják, hogy az amino-alkoxi-alkánok erősebb diasztolés vérnyomáscsökkenést okoznak, illetve erősebb pozitív inotrop hatást gyakorolnak (dp/dt^), mint az összehasonlító anyagként alkalmazott Bencyclan. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
