176621. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új kisomega-amino-alkokxialkánok és gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására
5 176621 6 2. táblázat A nyomásnövekedési sebesség (dp/dtmax) növekedése narkotizált kutyáknál Anyag száma Nyomásnövekedéssebesség (rel.%) 1 mg/kg dózis 3 mg/kg dózis B1 100 ±15 100 ±13 (=az 1 mg/kg 184%-a) í. 184 ± 15 165 ±20 2. 157 ±32 101 ±22 3. 143 ±28 114 ±23 4. 100 ±20 _.2 5. 187 ±51 123 ±26 6. 171 ±70 117 ±54 7. 134 ±61 _2 8. 146 ±11 169 ±20 9. 128 ± 17 101 ±13 10. 209 ±49 150 ±42 1=B=Bencyclan, mint összehasonlító anyag 2=3 mg/kg-ot nem mértünk Különösen figyelemre méltó az erős diasztolés vérnyomáscsökkenés annak figyelembe vételével, hogy az összehasonlítóanyag 1—3 mg/kg dózisnövelés esetén csak 100%-ról 115%-ra növeli a vérnyomáscsökkentést, míg a teszt-vegyületek már 1 mg/kg dózisnál is 115— 165%-os nyomáscsökkenést idéznek elő. Ebből levezethető a vegyületek jobb vérnyomáscsökkentő tulajdonsága és vérkeringésfokozó jellege. A táblázatban felsorolt vegyületek kémiai szerkezete a következő : A találmány szerint előállított vegyületeket a szokásos módon folyékony vagy szilárd gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, mint például drazsékat, tablettákat, kúpot és oldatokat, injekciós oldatokat is előállíthatunk. Ebből a célból a szokásos hordozókat és hígítóanyagokat alkalmazzuk. Az orális egységdózis 0,5—50 mg/kg és az orális napi dózis: 1,5—150 mg/kg. A parenterális egységdózis 0,1—5 mg/kg és a parenterális napi dózis 0,3—15 mg/kg. I. általános képletü vegyület hidrogénfumarátja Vegyület száma R1 R* m n R* R* R6 R* 1. n—Pr— nPr— 0 3 H— Ph— ch3— ch3-2. n—Hexil— Me— 0 3 H— CH,Ph— ch3— ch3-3. izo-Amil— Me— 0 3 H— Ph— ch3— ch3-4. n—Bu— Me— 0 3 H— CH,Ph— ch3-ch3-5. i—Bu— iBu— 0 3 H— Ph— ch3-ch3-6. i—Bu— Mc— 0 3 H— ciklohexil— ch3— ch3— 7. n—Bu— nBu— 1 3 H— Ph— ch3— ch3-8. i—He— Me— 0 3 H— Ph— ch3— ch3— 9. n—Pr— Me— 0 2 H— diklór—Ph— ch3-ch3— 10. n—Pe— Et— 0 3 H— ciklohexil— ch3-ch3-Előnyösen olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő— ahol R1 és R2 összesen 5, 6 vagy 7 szénatomot tartalmaznak, R3 fenilcsoport, amely előnyösen halogénatommal vagy 50 metilcsoporttal lehet helyettesítve, R4 hidrogénatom, R5 és R6 metilcsoport, n jelentése 2 vagy 3 és m jelentése 0. 55 Az aszimmetria centrum kialakulásának elkerülése végett (amely optikai izomerelegyhez vezet) olyan I képletü vegyületeket állítunk elő, amelyeknél R1 és R2 jelentése azonos alkilcsoport, például propilcsoport. Különösen jók azok a vegyületek, ahol R1 és R2 60 propilcsoport. R3 fenil-, p-tolil- vagy p-fluoro-fenilcsoport, R4 hidrogénatom, R5 és R6 metilcsoport, n 2 vagy 3 és m jelentése 0. (la általános képlet) A találmány részleteit a következő példákkal illusztráljuk. 65 1. példa a) l-Fenil-2-(3'-toluolszulfoniloxi-n-propoxi)-2-n-propil-pentán 0,2 mól l-fenil-2-(3'-hidroxi-n-propoxi)-2-n-propil-pentánt (nÿ=1,5017, forráspont: 135 °C 0,3 tormái) 200 ml piridinben oldunk és 0 °C-on 0,2 mól 4-toluol-szulfonilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0—5 °C-on tartjuk éjszaka, majd 500 g jégre öntjük. Az olajos anyagot, amely kiválik, 3-szor extraháljuk 100 ml-es kloroform adagokkal és az egyesített kloroformos extraktumokat 5 x 200 ml vízzel mossuk. Kalciumkloridon történő szárítás után az oldatot vízfürdőn szárazra pároljuk 50 °C-ot nem meghaladó hőmérsékleten. Az olajos maradék l-fenil-2-(3'-toluolszulfoniloxi-n-propoxi)-2-n-propil-pentánt tartalmaz majdnem kvantitatív termeléssel. További kezelés nélkül használható a következő lépésben. 3
