176615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(heteroaromás acilamidok)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
19 176615 20 szuszpenzióhoz. A keletkező elegyet ezután —9 C°-ra (belső hőmérséklet) hűtjük és 1,36 g klórizobutilkarbonát 2—3 ml acetonitrillel készített oldatát adjuk cseppenként hozzá. A keletkező elegyet 1,5 óra hosszat -5 C° és —9 C° közötti hőmérsékleten keverjük és előbb 4,01 g (0,011 mól) 7-amino-3-{tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-iltiometil}-3-cefem-4-karbonsav 20 ml száraz acetonnal készített szuszpenziójával, majd pedig 6,4 ml N,0-bisz(trimetilszilil)acetamiddal elegyítjük. Ezt követően a reakcióelegyet 20 percig szobahőmérsékleten keverjük és így diszilil-vegyületet tartalmazó oldatot kapunk. Ezt a diszilil-vegyületet tartalmazó oldatot egyszerre hozzáadjuk keverés közben a fenti vízmentes oldathoz és az elegyet 5 óra hosszat —10 C° és —2 C° közötti hőmérsékleten reagálni hagyjuk. Az elegyet további 20 percig keverjük 0 C° és 8 C° közötti hőmérsékleten és 20 ml metanolt adunk hozzá. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk, ily módon olajat kapunk, amelyhez 1,68 g nátriumhidrogénkarbonátot és 20 ml vizet adunk. Az elegyet ezt követően 20 ml metanollal és 40—50 ml etilacetáttal elegyítjük és így homogén oldatot kapunk. A keletkező oldatot ezután csökkentett nyomáson betöményítjük, eközben a metanol nagyobb részben eltávozik, az oldat pedig két fázisra válik szét. A keletkező vizes fázist 50—50 ml etilacetáttal kétszer mossuk és utána 50 ml friss etilacetáttal felülrétegezzük. A keletkező oldat pH-ját 6 n hidrogénkloridoldattal 2 és 1 közé állítjuk be keverés és jéggel való hűtés közben. Ekkor gumiszerű anyag válik ki. A vizes oldatot etilacetáttal kétszer extraháljuk és a keletkező etilacetátos réteget telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ily módon 2,55 g karamell-színű kristályos anyagot kapunk. Mivel ezek a kristályok kis mennyiségű D-N-p-metoxibenziloxikarbonilamino-p-hidroxifenilglicint tartalmaznak, etilacetáttal és dietiléterrel tisztítjuk azokat. Ily módon 1,38 g kívánt terméket kapunk. Abban az esetben, ha a gumiszerű anyagot normál butanollal elegyítjük, megindul a kristályosodás. így 2,0 g egészen tiszta kívánt terméket kapunk. Az előbbi 1,38 g kapott anyaggal együtt 3,38 g termékhez jutunk, amely 58,7%-os kitermelésnek felel meg. 16 ml trifluorecetsav és 4 ml anizol jéggel hűtött oldatához hozzáadunk 2,4 g ily módon előállított vegyületet és az elegyet 35 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező oldathoz ezután 350 ml dietilétert adunk, ekkor csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, dietiléterrel mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Ily módon 1,94 g cím szerinti vegyületet kapunk 87,5%-os kitermeléssel. A folyamatot az F) reakcióvázlat mutatja. A találmány szerinti eljárást részleteiben bemutattuk, de a szakember számára ismert, hogy kis változtatások és módosítások még nem jelentik az oltalmi kör túllépését. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű új 7-(heteroaromás acilamido)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok és nem-toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására — e képletben A naftridin, piridopirimidin, piridin, pirimidin, piridazin vagy egy pirazolingyűrű, amelyek mindegyike helyettesítetien, vagy egy vagy két, az 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 2—5 szénatomos alkanoil-, 1—4 szénatomos alkiltio-, hidroxil-, halogénfenoxi-csoportok, halogénatomok. di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoportok és 3—6 szénatomos, a hetero-gyűrűhöz kondenzált cikloalkil-csoportok közül kikerülő szubsztituenssel lehet helyettesítve, vagy HO—A— egy (e) általános képletű csoport, ahol B egy, a piridingyűrűhöz kondenzált piridin, pirimidin vagy pirazolgyűrű teljessé-tételéhez szükséges N és C atomokat képvisel, ahol e gyűrűk mindegyike helyettesítetien vagy helyettesített lehet az A jelentésével megadottak szerint, R adott esetben egy vagy két, 1—4 szénatomos alkoxi-, hidroximetil-, ureidocsoporttal, halogénatommal, hidroxil- vagy aminocsoporttal helyettesített fenil-csoportot jelent vagy tienil-csoport, T jelentése: 1. egy —CH2—S—Hét általános képletű csoport, ahol Hét egy tetrazolopiridazin, triazolopiridazin vagy triazolopiridingyűrűt képvisel, /R2 2. egy —CH2OCON<^ általános képletű csoport, \R, amelyben Rj és R2 egymással egyező vagy egymástól eltérő jelentésű lehet és mindegyik hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot képvisel, 3. egy —CH2N3 képletű csoport, vagy 4. egy —CH2S—D általános képletű csoport, ahol D valamely a), b), c) vagy d) képletű csoportot jelent, amelyekben m és n jelentése 0 és 3 közötti egész szám, azzal a megszorítással, hogy abban az esetben, ha HO—A egy fenti e) csoport, akkor T jelentése —CH2S—D általános képletű csoport, ahol D jelentése a fent megadottakkal egyezik, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű karbonsavat, ahol A jelentése a fenti, vagy ennek reakcióképes származékát egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R és T jelentése a fenti, vagy ennek sójával vagy valamely származékával reagáltatunk, vagy b) valamely (VI) általános képletű acilaminokarbonsavat, ahol A és R jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol T jelentése a fenti, vagy ennek sójával vagy származékával reagáltatunk, vagy c) az (Ic) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B a fenti, R jelentése fenil-csoport, amely adott esetben egy vagy két hidroxil-, amino-, hidroximetil-, ureidocsoporttal és/vagy halogénatommal helyettesített, vagy egy tienil-csoport, és D jelentése egy a), b), c) vagy d) csoport, amelyekben m és n értéke 0 és 3 közötti egész szám, valamely (VIII) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti és A e) képletű csoport, egy (IX) általános képletű vegyülettel, ahol V jelentése D, és D jelentése a fent megadottakkal egyezik, reagáltatunk, vagy d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására ahol A és R a fenti és T —CH2N3 képletű csoport, egy (VIII) általános képletű vegyületet, ahol A és R a fenti, vagy valamely sóját nátriumaziddal reagáltatunk, és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
