176615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(heteroaromás acilamidok)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
17 176615 18 szerinti vegyületet kapunk trietilaminsó alakjában. Kitermelés 82,5%. A termék 135 C°-on zsugorodik és 142—147 C°-on bomlás közben olvad. Ezt a trietilaminsót hozzáadjuk 0,31 g nátrium-2-etil hexanoát 8 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatához és az elegyét 10 percig szobahőmérsékletén keverjük. A keletkező reakcióelegyet 180 ml aceton és 50 ml dietiléter elegyébe öntjük, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk nátriumsó alakjában, amelynek az olvadáspontja 150—165 C° (bomlik). 3. vonatkoztatási példa 7-amino-3-{tetrazolo[4,5-b]piridazin*6-iltiometil}-3--cefem-4-karbonsav Az előállítás folyamatát az A) reakcióvázlat mutatja. 2.72 g 7-aminocefalosporánsavat 16 ml víz és 8 ml aceton elegyében szuszpendálunk és 2,1 g nátriumhidrogénkarbonát 16 ml vízzel készített szuszpenzióját adjuk cseppenként hozzá 7 perc leforgása alatt. A reaktor belső hőmérsékletét ezután 50 C°-ra növeljük és 2,3 g 6-merkaptotetrazolo[4,5-b]piridazin 35 ml acetonnal készített szuszpenzióját adjuk 10 perc alatt az elegyhez, majd az egészet 61 C°-os belső reaktorhőmérsékleten 6 óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük, utána pedig állni hagyjuk. Ekkor az oldat pH-ja 8, amelyet 6 n hidrogénklorid-oldattal jéggel való hűtés közben 3,6-ra állítunk be ily módon, majd az oldatot az edényben 1 óra hosszat hűtés közben keverjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 2,39 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 202—205 C°-on olvad (bomlás közben). 4. vonatkoztatási példa 7-amino-3-{$-triazolo[4,5-b]piridazin-6-iltiometil}-3--cefem-4-karbonsav Az előállítás folyamatát a B)reakcióvázlat szemlélteti. 2.72 g (0,01 mól) 7-aminocefalosporánsavat 20 ml víz és 10 ml aceton elegyében szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 1,89 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk 10 ml vízben oldva. A nátriümhidrogénkarbonát-oldatot 10 perc alatt csepegtetjük a szuszpenzióba. A reaktor belső hőmérsékletét ezután 50 C°-ra emeljük és 1,9 g (0,0125 mól) 2,3-triazolo-7,0-piridazin-6-tiol 20 ml acetonnal készített szuszpenzióját adjuk cseppenként a reakeiódegyhfez 8 pere alatt. Az eiegyet 4 óra hosszat 63 C° állandó belső hőmérsékleten visszafolyatás közben melegítjük és utána jéggel hűtjük. Abban az esetben, ha a reaktor belső hőmérséklete 3—4 C° lesz, az elegy pH- ját jéghűtés közben 6 h hidrogénklorid-oldattal 5-re állítjuk,«zen a pH-n ÍOpercig keverjük a reakcióelegyet, majd a pH-ját 3,6-ra csökkentjük. Ezt követően a reakcióetegyet 1 óra hosszat kevetjük, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, egyszer 10 ml vízzel és kétszer 10—10 ml acetonnal mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid Mett szárítjuk. Ily módon 2,58 g dm szerinti vegyületet kapunk 72,5%-os kitermeléssel. Op.: 187 C° (bomlik). Tisztítás 1 g ily módon kapott nyerstermék 10 ml vízzel készített szuszpenzióját jéggel való hűtés közben keverjük és 9 ml-nyi 12 n hidrogénklorid-oldatot csepegtetünk hozzá egyenletesen 10 perc leforgása alatt. Ezután az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, az anyalúg pH-ját pedig 7 ml 30%-os nátriumhidroxid-oldattal és 3 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal 3,6-ra állítjuk be. Ezután a reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 0,84 g cim szerinti vegyületet kapunk 84%-os kitermeléssel. Op.: 194 C° (bomlik). A leírt módon 10,74 g (0,0395 mól) 7-aminocefalosporánsav, 134 ml víz, 7,5 ml nátriumhidrogénkarbonát és 7,5 g 2,3-triazolo-7,0-piridazin-ó-tiol felhasználásával 10,53 g cím szerinti vegyületet állíthatunk elő nyers kristályok alakjában 75%-oS kitermeléssel. A tennék 189—Ï92 C°-on bomlás közben olvad. Ezt követően a fent leírt módon tisztítjuk a terméket és 10 g nyerstermékből 8,2 g tiszta cím szerinti termékhez jutunk, amelynek az olvadáspontja 194 C° (bomlik). Kitermelés: 82%. 5. vonatkoztatási példa 7-amino-3-{pirido[2,l-c]-s-triazol-3-iltiometil}-3--eefem-4-karbonsav Az előállítás folyamatát a C) reakeióvázlat mutatja. 2,72 g (0,01 mól) 7-aminocefalosporánsavat 18 ml vízben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadjuk 2,1 g (0,025 mól) nátriumhidrogénkarbonát 20 ml vízzel készített oldatát. A hozzáadást cseppenként 10 perc leforgása alatt végezzük, A reaktor belső hőmérsékletét ezután 50 C°-ra emeljük és 1,81 g (0,0-125 mól) 3-merkaptopirido[2,l-c]-s-triazol 35 ml acetonnal készített szuszpenzióját adjuk az elegyhez cseppenként 10 pere alatt. A keletkező «legyet 4 óra hosszat 63 C°-os állandó belső hőmérsékleten melegítjük: visszafolyatás közben, utána pedig jéggel lehűtjük. Abban az esetben, ha a reaktor belső hőmérséklete 4 C°-ra csökken, az elegy pH- ját 6 n hidrogéíiklorid-oldattal 3,6-ra állítjuk, egy órás keverés mán a kivált kristályokat szüléssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson foszfoipentoxid felett szárítjuk. Ily módon 2,31 g cím Szerinti vegyületet kapunk 61%-os kitermeléssel. Op.: 173—175 C° (bomlik). 6. vonatkoztatási példa 7-(D-«-amino-a-p-hidroxifenilacetamido)-3-{tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-iltiometíl}-3-cefem-4-karbonsav Azelőállítás folyamatát az E)reakcióvázlat szemlélteti. 3,31 g (0,01 mól) D(->N-p-njetoKibenziloxikarbonilamino-p-hidroxifenilgiicmt 25 ml száraz acetonitrilben szuszpendálunk és 1,01 g N-metilmorfolint adunk a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
