176615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(heteroaromás acilamidok)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

15

176615

16

(I—a) általános képletü vegyületek

A képletben *-gal jelölt R konfiguráció=D diasztereomer.

A táblázatban a HO—A—, —R és —Hét értékeit adjuk meg.

HO—A—

—R

—Hét

Op.C»

(2)

(ii)

(20)

254—262

(5)

(12)

(20)

242—251

(2)

(12)

(21)

261—270

(2)

(12)

(22)

263—272

(2)

(12)

(23)

253—261

(2)

(12)

(24)

251—261

(1)

(12)

(25)

248—255

0)

(11)

(20)

245—253

(4)

(12)

(20)

252—259

(6)

(12)

(21)

242—250

(3)

(12)

(24)

250—257

(2)

(10)

(20)

=-270

(1) '

(10)

(23)

248—256

(2)

(14)

(20)

253—260

(I—b) általános képletü vegyületek * R konfiguráció=D diasztereomer

HO—A—

—R

/Rt-<

NR2

Op. c°

(1)

(10)-nh2

250—260

(1)

(11)-nh2

253—261

(2)

(12)-nh2

>270

(2)

(11)

—nh2

>270

(2)

(10)

—nh2

>270

(3)

(12)-nh2

>270

(4)

(12)

—nh2

>270

(2)

(13)-nh2

>270

&

(í—ç) általános képletü vegyületek

* R konfiguráció==D-diasztereomer

HO—A— nalc

megfelelő

molekularcsz

—R

—D

Op.G°

(2)

dl)

(26)

240—252

(2)

(12)

(27)

237—246

(3)

dl)

(27)

242—249

(7)

dl)

(28)

230—241

(2)

(13)

(29)

242—252

(2)

(14)

(29)

238—241

(2)

(12)

(29)

245—253

(2)

dl)

(30)

247—255

(2)

(10)

(29)

239—248

(2)

(15)

(29)

244—252

(4)

(11)

(29)

232—241

(I—d) általános képletü vegyületek

* konfiguráció=D-diasztereomer

HO—A—

(K gyűrű)

Op. c°

(2)

(16)

>270

(1)

(12)

240—252

(5)

(12)

238—246

(6)

(16)

225—236

(8)

(12)

225—235

(9)

(12)

>270

(2)

(10)

>270

(2)

(17)

>270

(1)

(10)

238—250

(2)

(18)

>270

(1)

(18)

239—246

(2)

(19)

>270

A következő vonatkoztatási példákban azoknak a kiindulási anyagoknak az előállítását mutatjuk be, amelyeket a találmány szerinti eljárás során alkalmazunk és olyan vegyületekre is kitérünk, amelyeket hasonló módon állítunk elő.

1. vonatkoztatási példa

7-[D-oc-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4--karbonsav

0,965 g 7-(D-a-amino-x-p-hidroxifenilacetamido)-3- -acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-trifluorecetsavsót feloldunk 8 ml dimetilszulfoxidban és 0,545 g trietilamint adunk az oldathoz. Ezt követően 0,516 g 4-hidroxi-l,5- -naftridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidészterrel elegyítjük az oldatot, majd az egészet 1 óra 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező oldathoz 0,598 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk és az elegyet 10 percig keverjük és utána az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szűrlethez 100 ml acetont adunk, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 0,93 g cím szerinti vegyületet kapunk nátriumsó alakjában. Op.: 261—265 C° (bomlik).

2. vonatkoztatási példa

7-[D-a-(4-bidroxipiridin-3-karboxamido)-«-p-hidroxifenilacetamidoJ-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav

6 ml dimetilszulfoxid, 0,566 g trietilamin és 0,441 g 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidészter oldatához hozzáadunk 1 g 7-(D-a-amino-a-p-hidroxifenilacetamido)-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-trifluorecetsavsót és az elegyet 14 percig reagálni hagyjuk szobahőmérsékleten keverés közben. A reakcióoldatot ezután cseppenként hozzáadjuk 250 ml acetonhoz, majd 100 ml dietilétert adunk az elegyhez. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk és így 0,99 g cím

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8