176615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(heteroaromás acilamidok)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
9 176615 10 az előzőekben leírt oldószerrel, készített elegyében, 50 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten végezzük, A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek értékes baktériumellenes hatású szerek, állati takarmányok, baromfiak és állatok, valamint az ember kezelésére használt terápiás szerek, elsősorban Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok által okozott fertőző betegségek gyógyítására alkalmas szerek hatóanyagai lehetnek. Ilyen, fertőzést okozó Grampozitív baktériumok a Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens és a Corynebakterium diphteriae, Gram-negatív-baktériumok az Escherichia coli, Neisseria gonorrhoeae, Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa és a Serratia marcescens. A fertőző betegségek megelőzésére vagy kezelésére a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket egymagukban vagy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel vagy más hatóanyagokkal, így más kemoterápiás szerekkel, kombinálva intramuszkulárisan vagy intravénásán adhatjuk be a betegeknek. Az (I) általános képletű vegyületek adagolása a testsúly, a kor és a beteg állapota, a baktérium-fajta és a választott végyület farmakokinetikai tulajdonságai szerint változik. Az adagolást az említett tényezők figyelembe vételével a belgyógyász állapítja meg ugyan, de általában az intramuszkulárisan vagy intravénásán beadott adag naponként és testsúly kilogrammonként 2 mg és 400 mg, előnyösen 8 mg és 120 mg között ingadozik. A beadás naponta egyetlen adagban vagy 1—5 alkalommal a napra elosztva történhet. Intramuszkuláris vagy intravénás beadásra a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket olyan steril oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazhatjuk, amelyek gyógyszerészetileg elfogadható hígítószereket vagy vivőanyagokat, így vizet, sóoldatot, Ringer-féle oldatot, glicerint, polietilénglikolt és hasonlókat is tartalmaznak. A készítmények és adagolási formák megfelelő segédanyagokat, így stabilizáló szereket, puffer-anyagokat, nedvesítő szereket, emulgeáló szereket, helyi érzéstelenítőket vagy az ozmózisos nyomás szabályozására alkalmas anyagokat is tartalmazhatnak. Az (í) általános képletű vegyületek külsőleg is alkalmazhatók kenőcsők vagy krémek alakjában a bőrfelületen vagy más szerveken sterilizáló vagy fertőtlenítő anyagokként. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban részletesebben a következő példákban és vonatkoztatási példákban is bemutatjuk, de az eljárás nem korlátozódik csupán a példákban bemutatott módszerekre. A részeket, százalékokat és az arányokat, amennyiben másként nem jelöljük, súlyrészekben, súlyszázalékokban és súlyarányokban adjuk meg. A reakciókat az A—F reakcióvázlaton szemléltetjük. 1. példa 74D-a-(4-hidroxi-l,5-naftrÍdin-3-karboxamido)-a-p■4iÍÖrdXifenilacetamkJo]-3-{tetrazolo(4,5-b}piridazin-6--iltiöínetil}-3-Céfem-4-karbansav (XV) képletű vegyület 1,23 g 7-[D-oc-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót, 0,20 g nátriumhidrogénkarbonátot és 20 ml foszfát-puffért (pH=6,4) együtt melegítünk 60 C°-on és az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 0,416 g 6-merkaptotetrazolo[4,5-b]piridazin 10 ml acetonnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet 12 óra 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten reagálni hagyjuk. A kapott homogén oldatot ezután jéggel hűtjük, eközben kristályos csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk, 95%-os etanollal mosunk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítunk. Ily módon 0,38 g cím szerinti vegyületet kapunk nátriumsó alakjában. Op. 267—274 C° (bomlik). IR abszorpció: vc“ujj 1770, 1650, 1610. 2. példa 7-[D-«-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido>«-p--hidroxifenilacetamido]-3-{pirido[2,l-c]-s-triazol-3--iltiometil}-3-cefem-4-karbonsav (XVI) képletű vegyület 1,23 g 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxami* do)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót, 0,45 g nátriumhidrogénkarbonátot, 20 ml foszfát-puffért (pH=6,4), 0,906 g 3-merkaptopirido[2,l-c]-s-triazolt és 20 ml acetont egy reaktorba viszünk be és a keletkező elegyet 23 óra hoszszat 60 C°-on reagálni hagyjuk és az elegyet közben keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és pH-ját 6 n hidrogénklorid-oldattal 3,2 és 3,6 közé állítjuk be. Az elegyet keverés közben jéggel hűtjük, a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk. Ily módon 0,88 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 221—227 C° (bomlik). IR abszorpció: 1760, 1655, 1610. 3. példa 7-[D-a-(4-hidroxipiridm-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-{tetrazolo[4,5-b]piridazin-6-iltk>metil-3-cefem-4-karbonsav (XVII) képletű vegyület 9 ml dimetilszulfoxid, 0,606 g trietilamin és 0,472 g 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-4-hidroxiszukcinimidészter oldatához hozzáadunk 7-(D-a-amino-a-p-hidroxifenilacetamido)-3-{tetrazolo[4,5-b]piridazm-6-iltiometil}-3-cefem-4-karbonsav-trifluoreeetsavsót és az elegyet 12 percig szobahőmérsékleten (körülbelül 20—30 C°on) reagálni hagyjuk. Ezután a reakcióoldatot cseppenként 200ml acetonhoz adjuk és az oldathoz 100 ml dietilétert adunk. Ekkor kristályos csapadék válik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk és ily módon 0,99 g cím szerinti vegyületet kapunk trietilaminső alakjában. Kitermelés 70,2%. A keletkező trietilaminsót 10 ml vízben oldjuk és utána az oldat pH-ját 3-ra állítjuk 2 n hidrogénkloridoldattal keverés és jéggel való hűtés közben. Az így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
