176615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(heteroaromás acilamidok)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
11 176615 12 kapott gélszerű kristályokhoz 15 ml vizet és 6 ml metanolt adunk a kristályképződés elősegítése érdekében. A kicsapott kristályokat kiszűrjük, metanollal mossuk és foszforpentoxid felett csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 0,84 g cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott vegyületet 8 ml dimetilszulfoxidban oldjuk, az oldathoz 0,26 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk és ezt követően az elegyet 20 percig keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot ezután cseppenként 200 ml acetonhoz adjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd egymásután acetonnal és dietiléterrel mossuk, végül csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,85 g mennyiségben nátriumső alakjában. Op. 253—258 C° (bomlik). IR abszorpció: v*TM.o* 1760, 1660, 1630,1610. 4. példa 7-[D-a-(4-hidroxipiridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-karbamoiloximetil-3-cefem-4--karbonsav (XVIII) képletű vegyület 4,22 g 7-(D-«-amino-a-p-hidroxifenilacetamido)-3- -(karbamoiloximetil)-3-cefem-4-karbonsavat, 2,02 g trietilamint és 30 ml dimetilszulfoxidot szobahőmérsékleten együtt keverünk és az elegyhez hozzáadunk 2,36 g 4-hidroxipiridin-3-karbonsav-N-hidroxiszukcinimidésztert. Ezután a reakcióelegyet 20 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1,66 g nátrium-2-etilhexanoátot adunk hozzá és 10 perc múlva az oldatot cseppenként 500 ml acetonhoz adjuk. A kicsapott cím szerinti vegyületet nátriumsó alakjában szűréssel elkülönítjük és csökkentett nyomáson foszforpentoxid felett szárítjuk; ily módon 3,82 g száraz terméket kapunk. Op.: 258—265 C°. 5—27. példa A 4. példában leírt módon állítjuk elő a (XIX) általános képletnek megfelelő vegyületeket is. A következőkben táblázatosán megadjuk a példaszámot, valamint a képletben szereplő HO—A— és -—R szubsztituensek jelentéseit. Példaszám HO—A— —R Op.C” 5. (1) (10) 253—261 6. (1) dl) >270 7. (2) (12) >270 8. (2) (11) >270 9. (2) (10) >270 10. (3) (12) >270 11. (4) (12) >270 12. (2) (13) >270 13. (30) (12) >270 14. (31) (12) >270 15. (9) (12) >270 16. (32) (12) >270 17. (33) (12) >270 18. (34) (12) >270 Példaszám HO—A— —R Op. c° 19. (35) (12) >270 20. (36) (12) >270 21. (37) (12) >270 22. (38) (12) >270 23. (39) (12) 261—268 (bomlás) 24. (40) (12) 266—273 25. (41) (12) 252—262 26. (42) (12) 250—260 27. (2) (12) >270 Az említett módon előállított vegyületek mikrobaellenes hatását in vitro kísérletben a következő táblázatban mutatjuk be. Táblázat Legkisebb gátló-koncentráció ([J.g/ml) Példaszám Staphylococcus aureus 209P Staphylococcus aureus FS 289 Escherichia coli NIHJ Klebsiella pneumoniae 602 Proteus vulgaris HX 19 Pseudomonas aeruginosa 104 4. 0,39 3,13 12,50 12,50 0,20 6,25 5. 0,39 3,13 6,25 12,50 0,20 6,25 6. 0,39 3,13 12,50 12,50 0,20 12,50 7. 0,78 6,25 3,13 1,56 0,78 6,25 8. 0,78 6,25 3,13 1,56 0,78 6,25 9. 0,78 3,13 1,56 1,56 0,78 6,25 10. 0,78 3,13 6,25 6,25 1,56 6,25 11. 1,56 6,25 6,25 6,25 1,56 12,50 12. 1,56 6,25 3,13 1,56 0,78 6,25 13. 0,39 3,13 1,56 0,78 0,39 3,13 14. 0,78 6,25 1,56 0,78 0,78 6,25 15. 0,78 6,25 3,13 0,78 0,39 3,13 16. 0,78 6,25 3,13 0,78 0,78 6,25 17. 0,78 6,25 3,13 1,56 0,78 6,25 18. 0,78 6,25 6,25 1,56 0,78 6,25 19. 0,78 6,25 3,13 0,78 0,78 6,25 20. 0,78 6,25 3,13 0,78 0,78 6,25 21. 0,78 6,25 3,13 0,78 0,78 6,25 22. 1,56 6,25 6,25 1,56 0,78 6,25 23. 0,39 3,13 6,25 6,25 0,20 6,25 24. 0,39 3,13 12,50 6,25 0,78 12,50 25. 0,39 3,13 6,25 12,50 0,20 6,25 26. 1,56 12,50 6,25 12,50 1,56 6,25 27. 0,78 6,25 6,25 1,56 0,78 6,25 28. példa 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-(5-karboximetil-l,3,4-tiadiazol-2-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav (XX) képletű vegyület 1,23 g 7-[D-a-(4-hidroxi-l,5-naftridin-3-karboxamido)-a-p-hidroxifenilacetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót, 0,20 g nátriumhidrogénkarbonátot és 20 ml foszfát-puffért (pH=6,4) együtt melegítünk 60 C°-on és az elegyhez cseppenként hozzáadjuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
