176615. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(heteroaromás acilamidok)-acetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
7 176615 8 rilmetilésztert, difenilmetilésztert, helyettesített difenilmetilésztert, p-metoxibenzilésztert, tritilésztert, benzoiloximetilésztert, valamely rövidszénláncú alkanoiloximetilésztert, dimetilmetilénaminoésztert, p-nitrofenilészíert, metilszulfonilfenilésztert, metiltiofenilésztert, terc-butilésztert, 4-pikolilésztert, jódetilésztert, triklóretilésztert, ftálimidometilésztert, 3,4-dimetoxi- vagy 3,5- -dimetilbenzilésztert, 2-nitrobenzilésztert, 2,2'-dinitrobenzilésztert, egy acetoxikarbonil-csopoitot, vagy ennek triklóretilészterét említünk, továbbá olyan (III) általános képletű vegyületeket nevezünk meg, amelyekben a karboxilcsoport egy (f) képletű csoporttal, valamely —N=CH—R' általános képletű csoporttal (ahol R' egy alkil- vagy aril-csoport) vagy egy (g) képletű csoporttal van védve. A szililészter esetében a (III) általános képletű vegyület más szubsztituensei, amennyiben jelen vannak, így a hidroxil- vagy amino-csoport, szililezve lehetnek. A (III) általános képletű vegyületek ilyen származékai esetében ezek hidrokloridja, p-toluolszulfonsavja, naftalinszulfonsavja vagy tetralinszulfonsavja is használható. A karboxil-csoportot védő csoport a reakció lejátszódása után enyhe reakciókörülmények között eltávolítható szükség esetén. A védőcsoportok szolvolízissel, igy hidrolízissel és alkoholízissel, katalitikus hidrogénezéssel, redukcióval, oxidációval, nukleofil helyettesítési reakcióval, fotokémiai reakcióval vagy enzimes reakcióval eltávolíthatók. A reakció a (II) általános képletű sav vagy ennek reakcióképes származéka és a (III) általános képletű vegyület vagy annak származéka között általában —50 C°-tól 50 C°-ig terjedő hőmérsékleten végezhető. A (II) általános képletű kiindulási anyagok és reakcióképes származékaik ismert vegyületek és ismert módszerekkel, így a J. Am. Chem. Soc., 1317 (1946); a J. Chem. Soc. (c), 1966,1816; a J. Chem. Soc., 1953,4175; a Helvetia Chimica Acta, 37, 134 (1954); a Chem. Pharm. Bull., 19 (7), 1482—1486 (1971); a J. Am. Chem. Soc., 78, 1938 (1956); a J. Het. Chem., 9, 235 (1972); és a Roczuiki Chemii, 48 (2) 321—324 (1974) irodalmi helyeken ismertetett módon állíthatók elő. Az olyan (III) általános képletű kiindulási vegyületek, ahol T egy a —CH2—S—Het csoporttal képviselt csoportot jelent, hagyományos módon állíthatók elő. Az előállítás során valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol Het jelentése a fentiekkel egyezik, egy (V) általános képletű vegyülettel, ahol R a fent megadott jelentésű, reagáltatunk. Ezt a reakciót lényegében ugyanolyan módon végezzük, ahogy a (II) és (III) általános képletű vegyületek közötti reakciót. Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol /Rt T egy —CHjOCON/ általános képletű csoport, \r2 amelyben Rj és R2 jelentése a fentiekkel egyezik, a 2 203 653 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon állíthatjuk elő. Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol T egy —CH2N3 képletű csoport, az 1 297 069 számú angol szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. Egy más eljárásváltozat (I) általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy valamely (VI) általános képletű acilaminokarbonsavat, ahol A és R jelentése a fenti, vagy ennek valamely reakcióképes származékát, egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol T a fent megadott jelentésű, vagy ennek valamely reakcióképes származékával reagáltatunk. A fenti reakciót a (II) és a (III) általános képletű vegyületek közötti reakcióra megadott reakciókörülmények között hajtjuk végre. A (VI) általános képletű kiindulási anyagok ismert vegyületek és hagyományos módon, például a 3 954 733 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. A (VII) általános képletű vegyületek ismert módszerekkel, így az 5550/72 számú közzétett japán találmányi bejelentésben, az 1 297 068 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 2 203 653 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon állíthatók elő. Egy eljárásváltozat (I—a) és (I—c) általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy valamely (VIII) általános képletű N-acilamino-a-arilacetamidocefalosporint, ahol A és R jelentése a fenti, egy (IX) általános képletű tiol-vegyülettel, ahol U jelentése Het csoport vagy D csoport, amelyek jelentése a fentiekkel egyezik, reagáltatunk és így (I—a) vagy (I—c) vegyülethez jutunk, ahol A, R és U a fent megadottakat jelenti. Az előállítás körülményei a 12 136/71, a 2340/71 és a 14 734/71 számú közzétett japán találmányi bejelentésekben és a J. Chem. Soc., 1965, 5015, folyóiratban vannak leírva. A reakciót például valamely közömbös oldószerben, így vízben végezhetjük. Szerves oldószerek, így aceton, acetonitril, metanol, etanol, dimetilformamid és hasonlók vízzel kombinálva alkalmazhatók és valamely megfelelő puffer szintén használható. Abban az esetben, ha (VIII) általános képletű vegyületeket szabad sav-formában alkalmazunk, a reakciót előnyösen valamely bázis, így nátriumhidrogénkarbonát vagy trietilamin jelenlétében vitelezzük ki. A reakciót előnyösen általában 50 C° és 60 C° közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Egy más eljárásváltozat (I—a) és (I—c) általános képletű vegyületek előállítására abban van, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet, ahol B és R jelentése a fenti, Y pedig halogénatomot vagy egy (h) képletű csoportot képvisel és R" hidrogénatomot vagy egy olyan észter-csoportot jelent, amely könnyen eltávolítható, egy (IX) általános képletű heterociklusos tiol-vegyülettel, ahol U a fent megadott jelentésű, reagáltatunk. A (X) általános képletű vegyület és a heterociklusos tiol-vegyület közötti reakciót valamely oldószerben, így dimetilformamidban, hexametilfoszfortriamidban és hasonlókban, valamely fémvegyület, így kupriklorid, kupribromid, kuprifluorid, rézszulfát és hasonlók, jelenlétében 0° és 100 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Egy más módszer (I—d) általános képletű vegyületek előállítására abban áll, hogy valamely (XI) általános képletű N-acilamino-a-arilacetamidocefalosporin-vegyületet, ahol A, R3, R4 és R5 jelentése az előzőekben megadott, nátriumaziddal (NaN3) reagáltatunk és így a megfelelő (I) általános képletű vegyületet kapjuk, ahogy ez például a J. Chem. Soc., 1965, 5015 irodalmi helyen le van írva. Pontosabban a fenti reakciót valamely oldószerben, így vízben, előnyösen valamely puffer-oldatban, vagy ennek szerves oldószerrel, például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
