176613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás meta- szulfonamidobenzamid-származékok előállítására
19 176613 20 re pároljuk, és a maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eleggyel mossuk, így 0,315 g N-tetrahidrofurfuril-2- -metoxi-4-metil-5-[(dimetil-arnino)-szulfonil-amino]-benzamidot kapunk 130—131 °C-on olvadó kristályos anyagként. (2) 0,700 g fenti termék, 4,2 ml tionil-klorid és 14 ml kloroform elegyét a 33. példa (2) része szerint reagáltatva 0,618 g N-(2,5-diklór-pentil)-2-metoxi-4-metil-5-[(dimetil-amino)-szulfonil-amino]-benzamidot kapunk olajként. (3) A fenti terméket és 3,1 ml 70%-os vizes etil-amin oldatot a 33. példa (3) része szerint reagáltatva 0,305 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4-metil-5-[(dimetil-amino)-szulfonil-amino]-benzamidot kapunk 126—128 °C-on ol^dó kristályokként. 36—39. példa A XVI általános képletű kiindulási anyagokat (olyan II általános képletű vegyületek, ahol R1 metilcsoport, R, R3, R4 hidrogénatom és X és X1 klóratom) és a III általános képletű aminokat a 33. példa (3) részében leírtak szerint reagáltatva a [B] reakcióvázlat szerint az alábbi Id általános képletű vegyületeket kapjuk. száma Ra R8 Olvadáspont (ÔC) 36. Me allil 141,5—143,0 37. Me benzil 125,0—129,0 38. Cl allil 118,0—118,5 39. Cl p-fluor-benzil 138,0—142,0 40. példa 0,500 g N-[(l-etil-2-pirroIidinil)-metil]-2-metoxi~4-metil-5-(metánszulfonil-amino)-benzamid, 0,823 g trietil-amin, 1,17 g (dimetil-amino)-szulfonil-klorid és 20 ml diklór-metán elegyét 39 órán át visszaforraljuk. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és oldószermentesre pároljuk. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk 0,5—1% metanol/diklór-metán eleggyel eluálva. Azeluátumot bepárolva 0,351 gN-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4-metil-5-[N-/dimetil-amino-szulfonil/-N-metánszulfonil-amino]-benzamidot kapunk olajként. A terméket 3 ml tetrahidrofuránnal és 3 ml 10%-os vizes nátrium-hídroxid oldattal elegyítjük, és 80 °C-on 1 órát melegítjük. A reakcióelegyet bepároljuk tetrahidrofuránmentesre, sósavval megsavanyítjuk, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk, kisózzuk nátrium-kloriddal, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és oldószermentesre pároljuk. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk 3% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva. Az eluátumot oldószermentesre pároljuk. A mawdékot éter/diizopropil-éter eleggyel mossak, így 0,211 g N-l(l-eta-2-pirrolidiaä)-tnet2J-2--metoxi-4-metil-5-[(dimetil-amino)-szulfonil-aminoj-benzamidot kapunk. A terméket acetonitril/diizopropil-éter elegyből átkristályosítva 129—129,5 °C-on olvadó kristályos anyagot nyerünk. 41. példa N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-4--metil-5-[(dimetil-amino)-szulfonil-aminoj-benzamid 100 g, Laktóz 192 g, Búzakeményítő 96 g, Karboxi-metil-cellulóz-nátrium 10 g, Magnézium-sztearát 2 g. A fenti összetevőket összekeverjük, vízzel összegyúrjuk, és granulátorban a szokásos módon granuláljuk. A kapott granulátumot 20 mesh lyukméretű szitán megszitáljuk, 2000 darab egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó és 200 mg súlyú tablettává préseljük. A tablettákat sziruppal bevonva cukorbevonatú tablettákat kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű meta-szulfonamido-benzamid-származékok —- ebben a képletben R jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil-, ciano- vagy rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, R1 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, amino-, rövidszénláncú alkil-amino-, rövidszénláncú dialkil-amino- vagy 4—5 szénatomos alkilén-amino-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú dialkil-amino- vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, metil- vagy metoxi-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R5 jelentése rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, 3—6 szénatomos cikloalkil-, benzil- vagy halogénezett benzil-csoport, és n jelentése 1 vagy 0 —, valamint savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű dihalogén-vegyületet, ahol X és X1 jelentése halogénatom, és R, R1, R2, R3, R4 és n a fent megadott jelentésűek, egy III általános képletű aminnal, ahol R5 a fent megadott jelentésű, reagáltatunk,vagy b) egy IV általános képletű anilino-vegyületet, ahol R, R2, R3, R4, R5 és n a fent megadott jelentésűek, egy V általános képletű szulfonálószerrel, ahol A jelentése reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom vagy szulfonsavészter-csoport, és R1 a fent megadott jelentésű, reagáltatunk, vagy c) egy VI általános képletű benzoesav-származékot, — ebben a képletben A1 jelentése reakcióképes csoport, előnyösen halogénatom vagy szulfonsavészter-csoport, és R, R1, R2, R3, R4 és n a fent megadott jelentésűek — egy VII általános képletű aminovegyülettel — R5 és n a fent megadott jelentésűek — reagáltatunk, és ha a kapott I általános képletű vegyületben R jelentése hidrogénatom, akkor kívánt esetben alkilezzük; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
