176613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás meta- szulfonamidobenzamid-származékok előállítására
7 176613 8 jelentésűek — valamilyen VII általános képletű diaminnal az előbb a VI általános képletű benzoilszármazék VII általános képletű diaminnal történő kondenzálására megadott módszer szerint végzett kondenzálásával állítható elő. 5 Az előbbi VI általános képletű kiindulási anyagok úgy állíthatók elő például, hogy egy XIV általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3, R4 és A az előbbivel azonos jelentésűek — egy V általános képletű szulfonálószerrel reagáltatunk az előbb egy IV általános kép- 10 letű anilino-vegyületnek egy V általános képletű szulfonálószerrel történő kondenzálására megadott módszer szerint. A XIV általános képletű vegyület egy XIII általános képletű vegyületnek egy megfelelő anilino-vegyületté történő redukálásával, és kívánt esetben az R cső- 15 portnak az anilino-vegyület aminocsoportjára az előbb megadott módszer szerint történő felvitelével állítható elő. Az I általános képletű vegyületek savaddíciós sókat képeznek szervetlen savakkal (például sósavval, hidro- 20 gén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, salétromsavval, tiociánsavval és hasonlókkal) és szerves savakkal (például ecetsavval, oxálsawal, borostyánkősavval, maleinsavval, almasavval, ftálsavval, borkősavval, citromsavval, metánszulfonsavval, toluolszulfonsavval és 25 hasonlókkal). A savaddíciós sók jólismert módszerek szerint készíthetők; például egy I általános képletű bázist megfelelő savval reagáltatva. Egyik savaddíciós só másik savaddíciós sóvá ismert módszerekkel alakítható át. A savaddíciós sók közül a gyógyászatilag el- 30 fogadható savaddíciós sók az előnyösek. Az I általános képletű vegyületeknek és savaddíciós sóiknak hányáscsillapító és pszichotrop hatásuk van, így elsősorban gyomorfekély-ellenes szerekként és neuroleptikumokként használhatók. 35 Hányáscsillapító és pszichatróp hatású, heterociklusos aminoalkil-benzamid-származékokat ismertet a 3 342 826 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ebben a nyomtatványban ismertetik például az l-etil-2-(5-szulfamoil-2-metoxi-benzamido-etil)- 40 -pirrolidont, valamint 5-alkil-szulfamoil- és 5-dialkil-szulfamoil-származékait. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a pszichotrop hatás fokozódik, ha a benzolgyűrű és a szulfamoil-csoport között =R—hírcsoport van. Ezt a felismerést igazolják a következő összehasonlító farmakológiai adatok. A találmány szerinti meta-szulfonamido-benzamidszármazékok hányáscsillapító hatását úgy vizsgáltuk, hogy előzetesen 0,1 mg/kg, szubkután beadott apomorfinnal kezelt 10—20 hónapos hím vizsláknak szájon át beadtuk a találmány szerinti vegyületeket, és utána 30 percig figyeltük a hányások számát. Azt az adagot, amely a hányás 50%-os csillapodását eredményezi, ED50-ként (mg/kg) értékeltük [Janssen, P. A. J. és munkatársai, Arzneimittel-Forschung 18 (3), 261—279 (1968)]. A találmány szerinti vegyületek jellegzetes képviselőinek pszichotrop hatását a 3 342 826 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek hatásával hasonlítottuk össze DS-egereken apomorfinnal kiváltott hiperaktivitás gátlása alapján. A vizsgálatot adagonként 10—10 egérből álló csoportokkal végeztük. Az egereknek szubkután 1 mg/kg apomorfint adtunk be, majd acéldrótháíóból készült, 45 50 55 60 65 10x10x20 cm-es ketrecekbe helyeztük az állatokat, ahol a ketrec oldalára igyekeztek felkapaszkodni. A vizsgálandó vegyületeket arabmézga szuszpenzióban perorálisan adtuk be egy órával az apomorfin beadása előtt. Az apomorfin beadás után 20 perccel az állatok viselkedését — kapaszkodási hajlamukat — 3 percig figyeltük, és kezeletlen kontrollcsoportéval hasonlítottuk össze. Az eredményeket ED50-ben (mg/kg) adjuk meg [Protais és munkatársai, Psychopharmacology 50, 1—6 (1976)]. A vegyületek akut toxicitását 20—23 g-os hím DS- egereken perorális beadás útján határoztuk meg. Minden adagot 10—10 egéren vizsgáltunk. Az adag beadása után az állatokat 72 óra hosszat megfigyelés alatt tartottuk, és az elpusztult állatok számából Bliss módszerével határoztuk meg az LD50 értékét (mg/kg-ban). [Bliss, Ann. Appl. Bioi., 22, 134—307 (1935); Quart. J. Pharmacol. 77,192(1938).] Vizsgált vegyületek : 1. N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid (sulpiride; ismert); 2. N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-etilszulfamoil-benzamid (ismert); 3. N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-dimetilszulfamoil-benzamid (ismert); 4. N-(l -etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-klór-5-dimetilamino-szulfonamido-benzamid; 5. N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-metil-5-dimetilamino-szulfonamido-benzamid; 6. N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-klór-5-metánszulfonamido-benzamid ; 7. N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-4-klór-5-(N-metilmetán-szulfonamido)-benzamid; 8. N-(l-metil-2-pirrolidinil-metil)-2-metoxi-5-metánszulfonamido-benzamid. A farmakológiai vizsgálatok eredményét a következő táblázatban ismertetjük. Vegyület Kapaszkodási hajlam (ED50, mg/kg) Akut toxicités (IX>50, mg/kg) í. 135 >1000 2. 31,2 750 3. 15,1 750 4. 9,7 >1000 5. 14,5 1285 6. 8,5 876 7. 9,7 >500 8. 11,1 >1000 A vizsgált 8 vegyület akut toxieitásában nincs lényeges különbség; a találmány szerinti vegyületek (4—8.) a pszichotrop hatás megállapítására alkalmas kapaszkodási hajlam gátlásában a 3 342 826 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett vegyületekhez (1—3.) képest körülbelül 2,0—3,6-szor hatásosabbak voltak. Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik gyógyszerekként használhatók; például olyan gyógyszerkészítmények formájában, amelyek ezeket valamilyen elfogadott gyógyszerészeti hordozóanyaggal kombinálva tartalmazzák. Ez a hordozóanyag valamilyen enterális Vágy parenterális beadásra alkalmas szerves vagy szervetlen anyag lehet 4
