176613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás meta- szulfonamidobenzamid-származékok előállítására
9 176613 10 (például víz, laktóz, zselatin, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, gumik, polialkilénglikolok, vazelin stb.). A gyógyszerkészítmények szilárd formában (például tabletták, drazsék, kapszulák stb.) vagy folyékony formában (például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) készülhetnek. Az injekciós célokra szánt gyógyszerkészítményeket a szokásos gyógyszerészeti műveleteknek, például sterilizációnak vetik alá, és/vagy szokásos gyógyszerészeti adalékanyagokat, így konzerválószereket, stabilizátorokat, nedvesítőszereket, emulgeátorokat, pufferokat stb. tartalmaznak. A dózis, amelyben az I általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik adhatók, a páciens igényeitől és az alkalmazó orvos utasításaitól függően változhat. Ajánlott napi dózis felnőtt embereknek körülbelül 30 mg-tól körülbelül 350 mg-ig terjedő mennyiség szájon át történő beadásra. Az N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamidot (sulpiride) is képviselő benzamid származékok gyomorfekély ellenes szerekként vagy antidepresszánsként ismeretesek. A találmány igen ajánlott és gyakorlati megvalósításait a következő példák szemléltetik. 1. példa (1) 67,4 g 2,4-diklór-benzoesav, 135 ml vízmentes metanol és 3,37 g rézpor elegyét dimetil-amin gáz bevezetése közben 6—7 órán át visszaforraljuk. A reakcióelegyet nagymennyiségű vízzel elegyítjük, sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk, és szűrjük, így 43,6 g 2-metoxi-4-klór-benzoesavat kapunk 139,5—141 °C-on olvadó kristályos anyagként. (2) A fenti termék 3,25 g-ját —30 °C-on keverés közben apránként hozzáadjuk 10 ml füstölgő salétromsavhoz (fajsúly: 1,52), és a keletkezett elegyet 10 percig kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és kloroform/metanol eleggyel rázzuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mossuk, és így 2,85 g 4-klór-2-metoxi-5-nitro-benzoesavat kapunk 184—185 °C-on olvadó kristályos anyagként. [Helv. Chim. Acta., 40,369 (1957).] A magmágneses rezonanciaspektrum adatai: § d6—DMSO ppm 4,00 s. 3H, OCH3; 7,48 s. 1H, H3; 8,40 s. 1H,H6; 12,3—15 br. 1H, COOH. (3) 0,900 g 4-klór-2-metoxi-5-nitro-benzoesav és 5 ml tionil-klorid elegyét 30 percig visszaforraljuk, és a kapott elegyet bepárlással mentesítjük a tionil-kloridtól. A maradékot benzollal elegyítjük, majd eldesztilláljuk a benzolt. A maradékot 0,790 g trietil-aminnal és 9 ml vízmentes diklór-metánnal elegyítjük, majd jeges hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,750 g l-etil-2-(amino-metil)-pirrolidin 4 ml diklór-metánnal készült oldatát. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. A reakcióelegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot éterrel elegyítjük, és híg sósavoldattal extraháljuk. A vizes réteget vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályosítjuk, így 0,679 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-nitro-benzamidot kapunk 107—108 °C-on olvadó kristályos anyagként. Az analízis eredménye a C15H2o04N3C1 összegképletre: számított: C°/„ 52,71; H% 5,90; N% 12,29; Cl% 10,37, talált : C% 52,90 ; H% 6,00 ; N% 12,28 ; Cl/ 10,63. (4) A fenti termék 7,33 g-ját 36,7 ml tömény sósavoldat és 73,3 ml víz elegyéhez adjuk, majd a kapott elegyet 50 °C-ra melegítjük, hozzáadunk 7,7 g ónforgácsot, és 50 °C-on 4 órát kevertetjük. Lehűtés után a reakcióelegyet vizes nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk eluálószerként diklór-metánt használva. Az eluátumot bepároljuk. A maradékot diizopropil-éter/petroléter eleggyel mossuk, így 5,38 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-amino-benzamidot kapunk. A terméket diizopropil-éter/petroléter elegyből átkristályosítva 85—86,5 °C-on olvadó kristályokat kapunk. Az analízis eredménye a C15H2202N3C1 összegképletre: számított: C% 57,78; H% 7,11; N% 13,48; Cl% 11,37, talált: C°/„ 57,63; H% 7,18; N% 13,55; Cl% 11,66, (5) A fenti termék 4,1 g-jának és 2,93 g trietil-aminnak 41 ml diklór-metánnal készült oldatához jeges hűtés közben cseppenként hozzáadjuk 3,18 g metán-szulfonil-klorid és 8,2 ml vízmentes diklór-metán elegyét. A jeges fürdő eltávolítása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 45 percig kevertetjük. A reakcióelegyet utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eleggyel mossuk, így 5,83 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2- -metoxi-5-[N,N-bisz(metánszulfonil)-amino]-benzamidot kapunk 153—155 °C-on olvadó kristályos anyagként. Az analízis eredménye a C17H2606N3S2C1 összegképletre: számított: C% 43,63; H% 5,60; N% 8,98; S% 13,70; Cl% 7,58, talált: C% 43,37; H% 5,73; N% 8,98; S% 13,79; Cl% 7,72. (6) 5,75 g fenti terméket 57,5 ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatban szuszpendálunk, és 50 °C-ra melegítve 30 percig kevertetjük. Lehűtés után a reakcióelegyet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, utána vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és eldesztilláljuk a diklór-metánt. A maradékot alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, amelyet először csupán diklór-metánnal majd 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálunk, és az eluátumot bepároljuk. A maradékot etil-acetát/diizopropil-éter eleggyel mossuk, így 4,3 g N-[(l-etil-2-pirrolidinil)-metil]-4-klór-2-metoxi-5-(metánszulfonil-amino)-benzamidot kapunk, amelyet etil-acetát/diizopropil-éter elegyből átkristályositva 126—127,5 °C-on olvadó színtelen prizmás kristályokat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
