176613. lajstromszámú szabadalom • Eljárás meta- szulfonamidobenzamid-származékok előállítására
5 176613 6 A II általános képletű dihalogén-vegyületnek a III általános képletű aminnal történő reagáltatását alkalmas oldószerben (például vízben, etanolban, diklór-metánban, piridinben vagy trietil-aminban) vagy anélkül, szobahőmérséklet feletti (például 15 °C-tói 100 °C- ig terjedő) hőmérsékleten végezzük. AIII általános képletű amin lehet például metil-amin, etil-amin, propil-amin, butil-amin, allil-amin, butenil-amin, ciklopropil-amin, ciklohexil-amin, benzil-amin (o-klór-benzil)-amin és (p-fluor-benzil)-amin. A IV általános képletű anilino-vegyületnek az V általános képletű szulfonálószerrel történő reagáltatását az általánosan ismert módszerek szerint végezzük. Az V általános képletű szulfonálószer lehet például egy R1 csoportot [például (p-nitro-fenil)-észter, benzil-észter, tritilészter] tartalmazó előbb említett szulfonsav valamilyen halogenidje és anhidridje (például metánszulfonsavval vagy etánszulfonsavval alkotott anhidrid). A szulfonálást valamilyen iners oldószerben (például diklór-metán, benzol, tetrahidrofurán vagy dioxán) bázis, így valamilyen szerves bázis (például trietil-amin vagy piridin) vagy szervetlen bázis (például kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát) jelenlétében, szobahőmérséklet alatti vagy feletti hőmérsékleten (például 0 °C-tól 100 °C-ig terjedő tartományban levő hőmérsékleten) végezzük. A szerves bázis használható egyúttal oldószernek is. A reakció általában jó kitermeléseket eredményez. Ha R jelentése rövidszénláncú alkil-, ciano- vagy rövidszénláncu alkilszulfonil-csoport, akkor csak 1 mólekvivalens —S02R* csoport vihető be a találmány szerinti szulfonálással. Viszont akkor, ha R jelentése hidrogénatom, tetszés szerint 2 mólekvivalens —SO2R1 csoport vihető be, de a második csoport könnyen hidrogénatomra cserélhető, ha a kapott terméket valamilyen szervetlen bázissal, így vizes alkáli-hidroxid oldattal (például vizes nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid oldattal) reagáltatjuk. Az olyan I általános képletű vegyület, amelyben R jelentése hidrogénatom, ismert módszerekkel alkilezhető. Az olyan I általános képletű vegyületből, amelyben R jelentése rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport, és R1 jelentése rövidszénláncú dialkil-amino-csoport, kívánt esetben valamilyen szervetlen bázissal, így vizes alkálifém-hidroxid oldattal (például vizes nátrium-hidroxid oldattal) kezelve eltávolítható a hidrolízisre érzékeny rövidszénláncú alkilszulfonil-csoport. Továbbá olyan I általános képletű terméket, amelyben R1 jelentése terc-butil-amino-csoport, trifluor-ecetsavval kezelve, eltávolítható a terc-butil-csoport, s így olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R1 jelentése aminocsoport. A VI általános képletű benzoil-származéknak VII általános képletű diamino-vegyülettel történő reagáltatását a peptidkémiában ismert módszerek szerint végezzük, például a vegyes anhidrides, azidos, észteres vagy savkloridos módszerrel. így például egy olyan VI általános képletű benzoil-származék, amelyben a reaktív csoport valamilyen észter-csoport (például rövidszénláncú alkil-, p-nitro-fenil- vagy 2,4-dinitro-fenil-észter) formájában van jelen, egy megfelelő VII általános képletű vegyülettel közönséges (például 15 °C-tól 25 °C-ig terjedő) hőmérsékleten kondenzálható. Másik módszerrel egy VI általános képletű megfelelő benzoil-származék, amelyben a reaktív csoport savklorid formájában van jelen, közönséges hőmérsékleten kondehzálhaíó egy VII általános képletű diamino-vegyülettel bázis, így valamilyen szerves bázis (például trietil-amin vagy piridin) vagy szervetlen bázis (például nátrium-karbonát, káiium-hidrogén-karbonát vagy nátrium-hidroxid) jelenlétében. A II általános képletű kiindulási anyagok úgy állíthatók elő például, hogy egy VIII általános képletű tetrahidrofurfuril-vegyületet — ahol R, R1, R2, R3, R4 és n az előbb megadottakkal azonos jelentésűek — ismert módszerek szerint valamilyen halogénezőszerrel (például tionil-kloriddal) reagáltatunk. A halogénezést valamilyen iners oldószerben (például kloroformban, benzolban, acetonitrilben, diklór-metánban vagy szén-tetrakloridban) végezzük szobahőmérséklet feletti (például körülbelül 25 °C-tól körülbelül 200 °C-ig terjedő) hőmérsékleten. A VIII általános képletű tetrahidrofurfuril-vegyület úgy állítható elő, hogy egy IX általános képletű vegyületet — ahol A2 jelentése valamilyen reaktív csoport, és R, R1, R2, R3 és R4 jelentése az előbbiekkel azonos — egy X általános képletű tetrahidrofurán-származékkal — ahol n jelentése az előbbivel azonos — reagáltatunk ismert módszerek szerint. A kondenzáció valamilyen iners oldószerben (például benzolban, toluolban, diklór-metánban, dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban) végezhető szobahőmérsékletnél alacsonyabb vagy magasabb (például 0 °C-tól körülbelül 100 °C-ig terjedő) hőmérsékleten. A IX általános képletű vegyület úgy állítható elő, hogy egy XI általános képletű vegyületet — ahol A3 jelentése hidroxi-csoport vagy valamilyen reaktív csoport; R2, R3 és R4 az előbb megadott jelentésűek — nitrálunk, a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, bevisszük az R csoportot, és az előbb megadottak szerint megfelelő kombinációban szulfonáljuk. A IV általános képletű kiindulási anyagokat például úgy állíthatjuk elő, hogy egy XII általános képletű nitrovegyületet — ahol R2, R3, R4, R5 és n az előbb megadott jelentésűek — redukálunk a nitrocsoport aminocsoporttá történő átalakítására ismert módszerekkel; például palládiumosszén, platina-oxid vagy Raney-nikkel jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel, ón/sósavas vagy vas/sósavas redukcióval. Ha szükséges, akkor a kapott anilino-vegyületbe ismert módszerekkel bevisszük az R csoportot. így például a rövidszénláncú alkilcsoportot jelentő R csoportot egy aromás primer amin monoalkilezésével visszük be a rövidszénláncú alkil-jodidos vagy rövidszénláncú dialkil-szulfátos módszerrel vagy N-acilezés és a karbonil-csoport redukciójának kombinációjával. A rövidszénláncú alkilszulfonil-csoportot jelentő R csoportot a korábban az —SO2R1 csoport bevitelére megadott módszer szerint visszük be. A cianocsoport jelentésű R csoportot úgy visszük be, hogy például a megfelelő amino-vegyületet trietil-ortoformiáttal és nátrium-aziddal reagáltatjuk ecetsavban, és a kapott tetrazolil-vegyületet valamilyen bázissal (például vizes nátrium-hidroxid oldattal) kezeljük szobahőfok feletti (például körülbelül 15 °C-tól körülbelül 120 cC-ig terjedő) hőmérsékleten. A XII általános képletű nitrovegyület egy XI általános képletű vegyület ismert módszerekkel végzett nitrálásával, majd a kapott XIII általános képletű vegyület — ahol R2, R3, R4 és A3 az előbb megadottakkal azonos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
