176558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok új, N-tartalmú elonésztereinek előállítására

9

176558

10

jük, s a biológiai példákban ezekre à számokra hivatkozunk. Az MMR spektrumok adatait deuterizált kloroformos oldatból, Perkin—Elmer R 12 berendezésen (60 MHz) vettük fel.

1. példa

82,6 g 4-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil}-butánsav-anhidrid, 18,6 g 17-acetoxi-pregn-4-én-3,20-dion és 3,8 g 4-toluolszulfonsav keverékét nitrogénatmoszférában 3 órán át 100 C°-on melegítjük, és ezután 200 ml piridin és 60 g jég keverékébe öntjük. 3 óra múlva 1000 ml 5 mólos sósavat adunk hűtés közben az oldathoz, etilacetát és éter 1:1 arányú keverékének 3 X 500 ml-ével extraháljuk. A szerves fázist 0,5 mólos vizes káliumkarbonáttal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, amit szilikagéloszlopon kromatografálunk, eluensként toluol és etilacetát 2:1 arányú keverékét használva. A 0,5 Rf-értékű eluált frakció adja a 17-acetoxi-3-{{4-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil}-butanoiloxi}}-pregna-3,5-dién-20-ont (1), amelynek Olvadáspontja éter és hexán keverékéből végzett átkristályosítás után 151—152 C°. (Kitermelés 14,6 g.

A termék szerkezetét az MMR és IR spektrum és a klór- és nitrogénanalízis igazolja.

MMR spektrum: 8-értékek ppm-ben: 0,67 (s, 3H, H—18), 1,02 (s, 3H, H—19), 1,04 és 1,11 (szingulettek, 3H mindegyik, 2—COCH3), 3,68 (s, 8H, 2—CH2CH2C1), 5,42 (széles s, 1H, H—6), 5,72 (széles s, 1H, H—4), 6,70 és 7,09 (dublettek, J=9 Hz, 2H mindegyik, aromás H).

Lényegileg a fentiekkel azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból. A vegyületek szerkezetét a fentiek szerint igazoljuk.

2 3-|{4-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil}-butanoiloxi}}-pregna-3,5-dién-20-on,

3 17 [i-acetoxi-3-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-ammo]-fenil-acetoxi}-androszta-3,5-dién,

4 17 ß-acetoxi-3-{{3-{4-[N,N-bisz(2-kl0retil>amino]-fenoxi}-propanoiloxi}}-17a-metil-androszta-3,5- -dién,

5 11 ß,17ß-diacetoxi-3-{4-[N,N-bisz(2-klöretil)-amino]-fenil-tioacetoxi}-9a-fiuor-17oc-metil-androszta-3,5- -dién,

6 17 ß-acetoxi-3-{3-[N,N-bisz(2-kl0rpropil>amino]-4- -metil-benzoiloxi}-7a,17a-dimetil-androszta-3,5- -dién, -7 17 ß-acetoxi-17a-allil-3-|{5-{4-{N,N-bisz(2-kl0retil)-amino>feníl}-pentanoiloxi}}--ösztra-3,5-dién,

8 17 ß-acetoxi-3-{{3-{2-[N,N-bisz(2-kl0retil>amino]-fenil}-propenoiloxi}}-17a-etinil-18-metil-ösztra-3,5- -dién, -9 21-acetoxi-3-|{2-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil}-2-metil-propanoiloxi}}-6-fluor-l 1 ß-hidroxi-16oc,- 17-izopropilidéndioxi-pregna-3,5-dién-20-on,

10 3-{{4-{4-[N,N-bisz(2-klóretíl)-amino]-fenil}-butanoiloxi}}-17ß-propanoiloxi-ösztra-3,5-diön,

11 17 ß-acetoxi-3-|{4-{4-[N,N-bisz(2-kl0retil)-ammo]-feni1}-butanoiloxi}}-androszta-3,5-dién,

12 17 ß-acetoxi-3-j{4-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil}-butanoiloxi}}-androszt-2-én,

13 3-j{(2S)-2-acetamido-3-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil}-propanoiloxi}}-17ß-propanoiloxi-androszta-3,5-dién,

14 17-acetoxi-3-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]*fenil-acetoxi}-pregna-3,5-dién-20-on,

15 17,21-diacetoxi-3-|{4-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil}-butanoiloxi}}-pregna-3,5-dién-l 1,20-dion,

16 17,21-diacetoxi-3-|{4-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil}-butanoiloxi}}-pregna-3,5-dién-20-onés

17 21 -acetoxi-3-{{4- {4-fN,N-bisz(2-klórctil)-amino]-fenil}-butanoiloxi}}-pregna-3,5-dién-20-on.

2. példa

26,2 g 3-[N,N-bisz(2-klóretil)-ammoJ-4-metil-benzoesav és 21,0 g trifluorecetsavanhidrid keverékéhez 16,6 g 17 ß-acetoxi-5a-androsztän-3-ont adunk. A keveréket 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd toluolt adunk hozzá, és az oldatot vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonáttal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, amit szilikagéloszlopon kromatografálunk, eluensként toluol és etilacetát 2:1 arányú keverékét használva. A 0,5 Rrértékű eluált frakció adja a 17 ß-acetoxi-3-{3-[N,N-bisz(2-kl0retil)-amino]-4- -metil-benzoiloxi}-androszt-2-ént (1). Kitermelés: 6,2g.

A termék szerkezetét az MMR és IR spektrum és a klór- és nitrogénanalízis igazolja.

MMR spektrum: 8-értékek ppm-ben: 0,79 és 0,81 (szingulettek, 3H mindegyik, H—18 és H—19), 2,02 (s, 3H, —COCHa), 3,42 (s, 8H, 2—CH2CH2C1), 4,63 (széles t, 1H, H—17), 5,18 (széles s, 1H, H—2), 7,27 és 7,78 (dublettek, J=8, 1H mindegyik, aromás H), 7,87 (s, 1H, aromás H).

Lényegileg a fentiekkel azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból. A vegyületek szerkezetét a fentiek szerint igazoljuk.

2 17 ß-acetoxi-3-|{4-{4-[N,N-bisz(2-kl0retil)-amino]-fenil}-butanoiloxi}}-17a-etinil-ösztra-3,5-dién,

3 3-{3-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-4-metil-benzoiIoxi}-17 ß-metoxi-ösztra-3,5-dien,

4 17 ß-acetoxi-3-{3-IN,N-bisz(2-kl0retil)-amino]*benzoiloxi}-17a-etil-ösztra-3,5-díén,

5 3-^{5-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil}-pentanoiloxi}}-2-metil~17ß-propanoiloxi-androszt-2-6n,

6 3-{3-[N,N-bisz(2-brómetil)-amino]-4-metil-benzoiloxi}-17 ß-hexanoiloxi-4-metil-androszt~3-6n,

7 17 ß-acetoxi-3-{3-[N,N-bisz(2-kl0retil>amino>4-metil-benzoiloxi}-17«-etinil-ösztra-3,5(10)-díén,

8 3-é3-{N,N-biszí2-klóretil>amino]-4-metil-benzoiloxi}-21-ciklopentiIoxi-pregna-3,5-dién-^)-on,

9 3-|{3-{4-[N,N-bÍsz(2-klóretíl)-amino]-fenoxí}-propanoiloxi}}-17,21-dípropanoiloxi-pregna-3,5-dién-ll,- 20-dion,

10 11 ß,17,21-triacetoxi-3-{4-{N,N-bisz(2-k30retil)-amino]-fenil-aceíoxi}-pregna-3,5-dién-20-on,

11 17-acetoxi-3-{3-psf,N-bisz(2-klóretil)-amino]-4-metil-benzoiloxi}-pregna-3,5-dién-20-on és

12 17-acetoxi-3-{4-klór-3-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino3- -benzoíloxi}-pregna-3,5-díén-20-on.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5