176558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szteroidok új, N-tartalmú elonésztereinek előállítására
11 176558 12 3. példa 19,1 g 17-acetoxi-16-metilén-pregna-4,6-dién-3,20-dion, 24,4 g 3-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-4-metil-benzoilklorid és 80 ml piridin keverékét 4 órán át 50 C°-on melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, jég és víz keverékébe öntjük, és az oldatot toluol és etilacetát 1: 1 arányú keverékével (3 x 100 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2 mólos sósavval, vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonáttal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. így olajat kapunk, amit szilikagéloszlopon kromatografálunk, eluensként toluol és etilacetát 2: 1 arányú keverékét használva. A 0,5 Rf-értékű eluált frakció adja a 17-acetoxi-3-{3- -[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-4-metil-benzoiloxi}-16- -metilén-pregna-3,5,7-trién-20-ont (1). Kitermelés 2,7 g. A termék szerkezetét az MMR és IR spektrum és a klór- és nitrogénanalízis igazolja. MMR spektrum: S-értékek ppm-ben: 0,76 (s, 3H, H—18), 1,12 (s, 3H, H—19), 2,05 és 2,15 (szingulettek, 3H mindegyik, 2—COCH3), 3,43 (s, 8H, 2—CH2CH2C1), 5,35—6,30 (széles jelek, 5H, H—4+H—6+H—7+ +CH2—16), 7,27 és 7,77 (dublettek, J=8, 1H mindegyik, aromás H), 7,85 (s, 1H, aromás H). Lényegileg a fentiekkel azonos módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő kiindulási anyagokból. A vegyületek szerkezetét a fentiek szerint igazoljuk. 2 17-benzoiloxi-3-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-fenil-acetoxi}-6-metil-pregna-3,5,7-trién-20-on, 3 17-acetoxi-6-klór-3-{{4-{4-[N,N-bisz(2-klóretil)-amino]-feniI}-butanoiloxi}}-la,2a-metilén-pregna-3,5,7- -trién-20-on, 4 11 ß,17,21-triacetoxi-3-{3-[N,N-bisz(2-kförpropiI)-amino]-4-metil-benzoiloxi}-9a-fluor-16ß-metil-pregna-l,3,5-trién-20-on, 5 17,21-diacetoxi-3-{4-[N,N-bisz(2-kIóretil)-amino]-fenil-t ioacetoxi}-pregna-1,3,5-trién-11,20-diort, 6 11 ß,17,21-triacetoxi-3-j{4-{4-[N,N-bisz(2-kl0retil)-amino]-fenil}-butanoiloxi}}-pregna-l,3,5-trién-2ö-on, 7 11 ß,17,21-triacetoxi-3-{3-[N,N-bisz(2-br0mefil)'amino]-4-metil-benzoiloxi}-9«-fluor-16«-metil-pregna-l,3,5-trién-20-on, 8 llß,21-diacetoxi-3-{{3-{2-[N,N-bisz(2-kl0retil)-ämino]-fenil }-propenoiloxi }}-9a-fluor-16«, 17-izopTopilidéndioxi-pregna-l,3,5-trién-20-on, 9 3-{{4-{4-fN,N-bisz(2-któretif)-aminö]-fénil}-butahoiloxi}}-androszta-3,5-dién-17 ß-foszfät és 10 3-{3-fN,N-bisz(2-klóretil)-amino]-4-metil-benzóiloxi}-androszta-3,5-dién-I7'ß-foszfät. 4. példa Ezzel a példával az T általános képletű vegyületek gátló hatását szemléltetjük daganatok növekedéséit. A példában LDJ0 az állatoknál 50%-os Halálozást előidéző dózis és ED50 a daganat nagyságát 50%-ban csökkentő dózis. Az alábbi adatokból nyilvánvaló, hogy a vegyületek igen kis toxicitásúak, és terápiás indexük (T. I.), vagyis az LD50/EDjo hányados igen nagy. A kísérleteket a CCNSC által kiadott szabványok szerint végeztük [Cancer Chemotherapy Reports, 1959. január és 1962. december]. A kapott kísérleti eredmények egy rësfeèt àz 1. és 2. táblázat szemlélteti. A vegyületeket az a : 6 számkóddal nevezzük meg, ahol a jelenti a példát, amelyben az illető vegyület előállítását leírjuk, és b a példa szerint előállított vegyület sorszámát. így az 1 : 2 vegyület az 1. példa szerint előállított 2. vegyületet jelenti. A vegyületek szisztematikus neveit a példákban közöljük. Az alábbi kísérletek azt mutatják, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek haszná'lhátók daganatok növekedésének megállítására, sőt némely esetben a daganatok teljes javulását segítik elő. így alkalmazhatok rákellenes és immúnszupresszív szerekkel történő kezelésié reagáló rendellenességekben szenvedő élő állati test kezelésére. 1. táblázat : Walker carcinosarcoma 256 Kísérleti állatok : Spragüe—Dawley patkányok. Daganatbeültetés : 2—4 mm átmérőjű dagáhátdárábkák szubkután. Terápia: p. o. kézelés naponta, 5 tiápón át, a beültetést követő napon kezdve. Befejezés : az állatokat a 9. napbn leöljük. Kiértékelés: A kísérleti állatok daganatainak a súlya összehasonlítva a kontrollállatokéval. Tájékoztató eredmények : Vegyület LE>50 ED50 T. I. 1:1 >5x250 5x2 s-125 1:2 5x125 5x1,5 83 2:2 5x20 5x0,5 40 1: 11 5x150 5x3 50 1:12 5x150 5x1 150 1: 14 5x250 5x2 >125 1: 16 >5x125 5x4 ... >30 Az előző kísérletben a következő vegyületek mutattak még daganatellenes hatást : 1: 3—1: 9,2:1,2: 3—2:11 és 3 :1—3: 8. 2. táblázat : Hepatoma AH 130 kísérleti állatok : Sprague—Dawley patkányok.. Daganatbeültetés : 5 x 104 * 6 daganatsejt i. p. Terápia: 1 injekció i. p., a beültetést követő napon. M Befejezés: az állatokat a 8. napon leöljük. Kiértékelés: a kísérleti állatok daganatainak a súlya összehasonlítva a kontroltóllatokéval. Tájékoztató eredmények : Vegyület LD59 ED30 fii. 1:2 1x800 1x60 13 2:2 >1x250 1x25 >10 2:11 >' 1 x 250 1x50 >5' 1:11 >Tx250 1x20 >12 1:12 >1x250 1 x30 >‘8r 1:14 >1X250 1x8 >30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
